Фитоканнабиоиды и терпены
Вещество тетрагидроканнабинол (ТГК) лежало в центре исследований фармацевтических свойств растения конопли с 1964 года, с тех пор, как доктор Рафаэль Мешулам впервые изолировал это соединение, а также смог синтезировать его в лабораторных условиях. Относительно недавно, учёным удалось установить и продемонстрировать обезболивающий эффект конопли, обоснованный совместным взаимодействием ТГК и каннабидиола (КБД). Помимо этого, в глазах научного и медицинского сообщества, сравнимый терапевтический эффект могут нести другие присутствующие в растении фитоканнабиноидные соединения, такие как тетрагидроканнабиварин, каннабигерол и каннабихромен, как по отдельности, так и в комбинации друг с другом, или уже упомянутыми ТГК и КБД.
Инновационные методики разведения новых вариаций конопли помогли экспертам-культиваторам вывести сорта растений, имеющие повышенные концентрации тех или иных фитоканнабиноидов. В будущем они будут способны помочь учёным провести более полное и углубленное изучение взаимодействия этих веществ в будущем. Данная работа рассмотрит механизм взаимодействия различных видов фитоканнабиноидных соединений, а также их реакцию с другим классом фитотерапевтических соединений, называемых терпенами, в частности с содержащимися в конопле лимоненом, мирценом, альфа-пиненом, линалоолом, бета-кариофилленом,оксидом кариофиллена, неролидолом и фитолом. Терпены имеют сходное с фитоканнабиноидами происхождение, и являются отвечающими за аромат и вкус фруктов соединениями, в основном признанными безопасными для человеческого употребления веществами Санитарной Службой США (FDA) и иными санитарными органами различных стран мира.
Терпены имеют достаточно мощное воздействие, способное оказать влияние на поведение многих животных и человека даже при случайном употреблении вещества из воздуха в процессе дыхания, где эти соединения имеют крайне малую концентрацию, не превышающую количества в единицы нанограмм на один миллилитр воздуха. Эти соединения продемонстрировали свой уникальный терапевтический эффект, который потенциально может дополнить целебное воздействие смесей каннабиноидов в специально приготовленных медицинских экстрактах.
В основном, этот труд делает упор на изучение взаимодействия фитоканнабиноидов с терпенами и возникающий при этом эффект синергии веществ, оказывающий усиленный эффект в плане устранения боли и воспаления мышечных тканей, а также в терапии депрессии, нервозности, симптомов физической/психологической зависимости, эпилепсии, раковых заболеваний, грибковых и бактериальных инфекций (включая устойчивую к метицелинну инфекцию золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus)).
Помимо этого, исследования подтверждают, что не являющиеся каннабиноидами соединения, присутствующие в конопле, могут являться антидотом опьяняющему эффекту ТГК, что поможет значительно увеличить терапевтическую эффективность и безопасность лекарств на основе этого растения. Методы, применимые для изучения эффектов и механизма взаимодействия различных соединений в ходе будущих экспериментов будут предложены и рассмотрены в тексте работы. В случае доказательства усиления целебного эффекта каннабиноидов, ввиду их синергии с терпенами, перед медицинскими специалистами откроется совершенно новая сфера терапевтических продуктов из экстрактов конопли.
Используемые сокращения:
Понятие конопляной синергии
Конопля была универсальным медицинским растением, применяемым человечеством на протяжении многих тысяч лет для терапии самых разных заболеваний, тем не менее, механизм терапевтического эффекта был неизвестен до того, как доктор Рафаэль Мешулам открыл молекулу ТГК; каннабиноидный рецептор CB1; эндоканнабиноидную систему организма, а также анандамид (АЕА). Помимо этого, в 60-е годы было открыто множество других фитоканнабиноидных соединений, вроде каннабидиола (КБД); каннабигерола (КБК), каннабихромена (КБХ), каннабидиварина (КБВ) и тетрагидроканнабиноварина (ТГКВ).
Тем не менее, с тех пор внимание врачей и учёных, работающих над изучением свойств конопли, в основном было сконцентрировано на изучении психоактивного ТГК. Только в наши дни, научное сообщество приступило к изучению функциональных аналогов ТГК, при этом продолжая, по большей части обделять вниманием свойства других ключевых соединений растения конопли и содержащихся в них терпенов. Данная работа будет рассматривать эфирные масла полученные из конопли и содержащиеся в них активные вещества, их фармакологию и их взаимодействие с разными терапевтическими фитоканнабиноидами.
Как фитоканнабиноиды так и терепены производятся в секреционных железах, находящихся в трихомах на поверхности не опылённых женских растений (см. Изображение #1). Гераниловый пирофосфат формируется в деоксиксулозных каналалах растений, в качестве вещества прекурсора этих соединений (см. Изображение #2) В результате слияния этого вещества с оливетольной кислотой, либо дивариновой кислотой, пентилом или пропилом, происходит синтез каннабиноидных кислот, обусловленный работой ферментов, действующих в подобных субстратах. В виду его «капризности», процесс образования активных веществ конопли был прозван самим доктором Мишуламом : «законом скупости природы».
Несмотря на то, что получившиеся кислоты имеют важные биохимические особенности сами по себе, каннабиноиды в подобной форме обычно подвергаются процессу декарбоксилирования с помощь нагревания, для получения из них привычных для организма, нейтральных каннабиноидов, которые и употребляются человеком в терапевтических и рекреационных целях (см. таблицу #1).
Изображение 1
Трихомы конопли, с железами, выделяющими каннабиноидные масла
С другой стороны, лимонен и многие другие монотерпены могут формироваться в пластидах секреционных клеток из пирофосфата геранила, который также может вступать в реакцию с изопентилом пирофосфата в цитоплазме клетки, синтезируя фарнесил пирофосфата, являющийся прекурсором, который локализируется с TRPV 1 рецептором в спинальном ганглии человека. Этот феномен предполагает наличие связи между этими соединениями, с рецепторами отвечающим за сенсорное восприятие ощущений механических ощущений организма. Также терпены являются самыми мощными по своему воздействию эндогенными лигандами на спаренном G-белковом рецепторе 92 (GPR).
Следует заметить, что подобный сложный процесс синтеза этих веществ требует наличие соответствующей среды в организме растения, с соблюдением свойственных ему натуральных процессов роста и метаболизма питательных веществ, к чему учёным ещё только предстоит найти рабочую, синтетическую альтернативу.
Так является ли конопля лишь крайне грубым средством для синтеза и доставки ТГК в человеческий организм? Или может быть соцветия растений являются прекрасной формой потребления этих лекарственных соединений, учитывая синергию всех находящихся в них веществ, включая полный потенциал активации всех свойств активных и неактивных компонентов, противодействие веществ друг другу, (что вполне ясно наблюдается в взаимодействии КБД и ТГК, где первое соединение ослабляет психоактивный эффект второго) а также всю сумму фармакокинетических и метаболических взаимодействий? Относительно недавно, научным сообществом было предположено четыре основных эффекта синергии каннабиноидов: 1)многоцелевое воздействие лекарства; 2) фармакокинетические эффекты, вроде улучшение растворимости и способности к усвоению среди употребляемых веществ; 3) взаимодействия соединений, стимулирующие сопротивляемость организма бактериальным инфекциям; 4) модуляция негативных побочных эффектов. Всё это, так или иначе, прослеживается при употреблении экстрактов из растений конопли.
В принципе, по наблюдениям доктора Мишулама, фитоканнабиноиды действуют по сходной с выделяемыми эндоканнабиноидной системой организма веществами схеме, оказывая воздействие синергией активных и неактивных соединений на рецепторы в теле человека, на что доктор сказал: «подобный пример синергии терапевтических веществ является вполне широко расхожим среди потребителей доказательством (на данный момент не подтверждённым экспериментально), что иногда само растение является куда лучшим лекарством, чем отдельные вещества, экстрагированные из него».
На самом деле, некоторые опыты, проведённые в лабораторных условиях, подтверждают, что экстракт из конопли, содержащий смесь различных фитоканнабиноидов и терпенов, имеет в четыре раза более сильный терапевтический эффект, нежели просто чистый, изолированный ТГК.
Авторы других работ заметили за натуральными экстрактами повышенное противоэпилептическое воздействие, превышающее эффект изолированных соединений каннабиноидов, а также то, что смесь ТГК и КБД модулирует воздействие характерных этим веществам эффектов на нейроны гиппокампа. С другой стороны, в некоторых примерах из старой научной литературы отмечается, что заметной разницы между воздействием смеси каннабинноидов и отдельными веществами при их курении и испарении не было зафиксировано.
Базовое воздействие, свойственное ТГК было зафиксировано у контрольной группы мышей, которые дышали паром отдельного каннабиноида. Дым с разной примесью КБД и КБХ не произвёл на мышей сколь либо иного, заметного воздействия. Подобные результаты этого эксперимента можно объяснить тем, что использовавшаяся в эксперименте конопля, из которой выделялись экстракты, содержала 2.11% ТГК, при концентрации каннабинола (КБН) на отметке всего в 0.3%, и КБД на отметке 0.05%. Можно разумно предположить, что столь низкая концентрация этих веществ, в сравнении с уровнем ТГК, просто не могла оказать ощутимый, модулирующий эффект. В качестве другого фактора, повлиявшего на результаты исследования, можно считать в от 4 до 8 раз большую концентрацию различных терпенов в «уличных» разновидностях конопли, чем в содержащих довольно низкую концентрацию этих веществ растений, предоставляемых для экспериментов с плантации NIDA, что неудивительно, поскольку анализ сортовых растений конопли, доступных на рынках стран Америки, континентальной Европы и Великобритании, обычно содержат высокую концентрацию этих ароматических веществ и психоактивного ТГК, в ущерб иных фитоканнабиноидных соединений.
Изображение 2
фитоканнабиноиды и биосинтез терпенов в тканях конопли
Как полагает большинство учёных, равно как и потребителей и культиваторов конопли, сортовые растения могут иметь существенные биохимические, фармакологические и феноменологические различия, обусловленные разным набором и концентрацией терпенов в каждом отдельном сорте. В этой работе также будет рассмотрена возможная синергия между ТГК и разными комбинациями терпенов, которая, по мнению доктора Мешулама, «может являться настоящим кладом для конопляной медицины»
Фитоканнабиноиды помимо ТГК: краткий обзор
Фитоканнабиноиды, как и следует из их названия, производятся только в растениях конопли (за несколькими исключениями, которые будут рассмотрены дальше по тексту), в ходе процессов, эволюционные и экологические причины существования которых не были раскрыты наукой до относительно недавнего времени.
Синтез ТГК в растения стимулирует интенсивное освещение. Помимо этого, уже довольно давно известно, что соединения КБГ и КБХ имеют противогрибковые свойства, в то время как молекулы ТГК и КБД проявляют сильный антибактериальный эффект. Также стоит выделить крайне высокий уровень липкости трихом на поверхности растения, масла которых способны легко поймать в клейкую ловушку севших на них насекомых.
ТГКК и КБХК, равно как и КБДК и КБГК, имеют свойство стимулирования процесса некроза и разрушения клеток растений. Обычно эти каннабиноидные кислоты изолированы от тканей соцветий растений.
Процесс поломки трихом в процессе старения организма растения, естественным образом вызывает сокращение и увядание листвы, потребляющей для своего роста энергию света и питательные вещества, позволяя тем самым направлять необходимые ресурсы в соцветия растений, для стимуляции их роста и развития для последующего воспроизводства потомства. Помимо этого, ТГКК и КБГК также имеют свойства инсектицида.
В ходе многочисленных исследований, учёным удалось выявить в общей сложности более 100 различных видов фитоканнабиноидных соединений в марихуане. Тут следует отметить, что некоторые из этих веществ были распознаны в качестве ошибок в ходе процесса химического анализа, в то время, как большинство других соединений присутствует в организме растения лишь в крайне малых количествах, которые трудно выявить даже при тщательном поиске. Фармакология более распространённых соединений каннабиноидов была тщательно изучена учёными, результаты исследований которых будут рассмотрены в этой работе, с упор на их эффект, а также на их синергетическое взаимодействие друг с другом.
Таблица 1
Фармакологический функционал различных каннабиноидов
Фармакологический эффект
Синергетические терпены
Тетрагидроканнабинол (дельта-9-тетрагидроканнабинол, ТГК)
Каннабидиол (КБД)
Каннабихромен (КБХ)
Каннабигерол (КБГ)
Тетрагидроканнабиварин (дельта-9-тетрагидроканнабиварин, ТГКВ, ТГВ)
Каннабидиварин
Каннабинол (КБН)
Терпены конопли: класс незамеченных соединений
Терпены являются отдельным классом соединений растительного происхождения, ранее считавшимся мудрецами древности «пятым элементом», некой «жизненной силой», или, проще говоря, духом растения. В эту группу входит несчётное количество различных соединений, из которых только 15–20,000 веществ было полностью изучено и описано наукой. Именно терпены, а не каннабиноиды, отвечают за характерный аромат различных растений конопли. Учёные зафиксировали в около 200 разных терпенов в составе конопли, хотя большая часть из этих веществ ещё не была изучена фармакологами.
Обычно, терпены имеют не более чем 1% концентрацию в шишках конопли, хотя они представляют собой около 10% покрова трихом. В общем, в конопле преобладают монотерпены (лимонен, мирцен, пинен), обладающие высокой летучестью. Испаряясь с живых растений в пределах всего 5%, долгая сушка шишек значительно увеличивает уровень испарения терпенов из растительных тканей. Именно поэтому, после процесса приготовления конопли к употреблению, в материале начинают преобладать сесквитерпены, в частности, карофилен, часто встречающийся в конопляных экстрактах.
В растении также случаются случаи «фитохимического полиморфизма», поскольку конопля старается стимулировать выделение соединений вроде лимонена и пинена в соцветиях, в качестве репеллента от насекомых, в то же время направляя сесквитерпены, имеющие очень горький вкус, в листву на нижних ветках, для отпугивания травоядных животных. С эволюционной точки зрения, терпены существуют в множестве сложных и крайне разнообразных по своему составу смесей веществ, имеющих структуру, подходящую для выполнения различных, узких экологических функций.
Состав терпенов контролируется генетикой растения, в том плане что конопля способна сама выделять все ферменты, необходимые для производства различных соединений. Некоторые ферменты способны стимулировать производство нескольких видов веществ, поэтому, согласно сформулированному доктором Мешуламом «закону скупости», растение не сможет производить одну разновидность терпена в избытке. Различное соотношение моно и сесквитерпенов определяет функциональность некоторых механизма растения, например, вязкость его листвы. Высокая вязкость означает, что поверхность растения будет покрыта плотным слоем смолы, исполняющей функцию защиты растения от насекомых-вредителей. Попавшие в смолу насекомые, подвергаются действию инсектицида, в форме фитоканнабиноидных кислот, что также показывает эффект синергичного действия различных соединений внутри организма растения, в данном случае, обеспечивая коноплю природным механизмом защиты.
Как и в случае с каннабиноидными соединениями, производство соединений терпенов возрастает при обильном освещении растения и уменьшается при переизбытке удобрений в почве. Как показал опыт с растениями, росшими в теплице, повышенная концентрация терпенов, равно как и больший показатель урожайности, был зафиксирован за теми кустами конопли, которые росли при относительном недостатке азота в удобрениях.
Стоит отметить, несмотря на тот факт, что состав терпенов зависит в основном от генетики, а не окружающей среды растения, в поддержании сорта растений с определёнными терпенами может быть достаточно трудным процессом, в виду того, что конопля размножается методом перекрёстного опыления. Вариантом избежать подобного рода трудностей, является культивация растений путём снятия клонов с одного куста прародителя, для их последующей культивации в строго контролируемых условиях роста. Подобная практика уже успешно применяется некоторыми фармацевтическими компаниями, занимающимися производством лекарств на основе конопли.
Европейская Фармакопея, в шестом издании справочника, приводит список из 28 эфирных масел, содержащихся в конопле. Эти вещества состоят из терпенов, являющихся довольно многофункциональными соединениями. Эти вещества являются липофилами, способными взаимодействовать с мембранами клеток; ионными каналами нервной и мышечной системы; рецепторами нейромедиаторами; рецепторами, спаренными с G-белком; вторичными посредниками нервной системы, а также с ферментами организма. Все рассматриваемые в этом материале соединения терпенов были изучены санитарной службой США или иными регулирующими организациями, вроде Ассоциации изготовителей пищевых добавок, и признаны безопасными для человеческого употребления. Помимо употребления в пищу, терпены безопасны и при контакте с кожей человека в сыром виде, за небольшим исключением того, что в окислённом состоянии эти вещества могут вызвать аллергическую реакцию у некоторых людей. Если вас заинтересует более подробная информация о соединениях, которые не будут подробно рассматриваться в этом тексте (как например, 1,8-синеол, также известный как эвкалиптол; пулегон; альфа-терпинеол; терпинеол-4-ol; ро-цемен; борнеол и дельта- 3- карен), то вам стоит обратиться к работе Мак Партланда? и Руссо (2001 год).
Имеют ли терпены конопли какое либо заметное влияние на эффект каннабиноидов? Компоненты терпены, содержащиеся в тканях растения в количествах превосходящих 0,05% от доли активных соединений официально фиксируются учёными, как вещества, представляющие фармакологический интерес.
Эксперименты с животными подтверждают феномен синергии каннабиноидов и терпенов. Например, мыши, целый час контактировавшие с частицами терпенов, рассеянных в воздухе испытательной среды, испытали сильный стимул к активной работе мозга, что предполагает наличие за этими соединениями своих собственных психоактивных эффектов, отличных от действия каннабиноидов. Даже в крайне малых концентрациях, терпены имеют определённый эффект на активность головного мозга и нервной системы. Подобная концентрация вполне соответствует в количестве стандартными мерами дозировки терапевтических экстрактов с ТГК, ныне применяемых в различных контролируемых клинических исследованиях.
Видимые эффекты при употреблении крайне малых количеств терпенов со вкусом апельсина (в основном лимонен, 35.25% повышении в активности мозга у мышей), можно объяснить их способность к быстрому усвоению организмом и концентрацией этих соединений и липофильных церебральных структур. Аналогичная активность мозговой деятельности была зафиксирована и в ходе эксперимента с людьми-добровольцами.
Лимонен сам по себе является очень биодоступным для человеческого организма веществом, на 70% усваиваемым при дыхании. Другой терпен, называемый пиненом, усваивается при дыхании на 60%. Помимо этого, учёные также изучили фактор усвоения терпенов при их употреблении в пищу, вводе в форме инъекций и иных методах употребления. Например, в ходе одного эксперимента, 1500 миллиграмм пахнущего лавандой экстракта, содержащего 24.7% концентрацию линалола ( масса активных веществ около 372 миллиграмм), растирались по коже мужчины испытателя, весом в 60 килограмм, на протяжении 10 минут. В результате растирания маслами, концентрация терпенов в плазме добровольца возросло до отметки в 100 нанограмм на миллилитр крови через 19 минут после завершения процедуры. Период полураспада усвоившихся организмом веществ составил 13.76 минут.
Помимо этого, было установлено, что применение масел и экстрактов конопли, содержащих терпены, вроде лимонена и пинена, на мышах, стимулирует выделение эстрадиола через кожу животных.
Выращенная и обработанная по государственной лицензии конопляная продукция, предоставляемая официальными системами распространения медицинской марихуаны, существующих в странах, вроде Нидерландов и Канады, облучают шишки с помощью гамма радиации, с целью уничтожения палочковидных бактерий. Несмотря на то, что подобная техника используется для бактериальной дезинфекции большого разнообразия растений, употребляемых в пищу, никто не изучал безопасность применения данной технологии на растения, употребляемые при курении. Помимо возможного риска для здоровья, следует отметить, что гамма радиация значительно уменьшает количество терпенов в шишках. Тесты показали, что облучение уменьшает уровень концентрации линалола в кориандре, а также концентрацию мирцена и линалола в апельсиновом соке.
D-Лимонен
Является терпеном, встречающимся особенно часто в лимоне и других цитрусовых фруктах. Это соединение является вторым по широте распространения терпеном на Земле, а также прародителем многих других монотерпенов благодаря сложным процессам синтеза новых веществ, проходящим в каждом уникальном виде растения. К сожалению, науке ещё до сих пор неизвестно, как этот механизм синтеза терпенов работает у конопли.
В случае конопли, избыточное количество лимонена в тканях растения может служить наглядной демонстрации конвергентной эволюции, подтверждающий гипотезу о том, что этот монотерпен имеет крайне важную роль в экологических процессах.
В ходе нескольких независимых друг от друга исследований, проведённых на мышах, удалось установить, что лимонен, содержащийся в маслах цитрусовых фруктов, имеет свойство облегчать чувство тревоги. Было зафиксировано, что вещество стимулирует процесс выделения серотонина в префронтальной коре головного мозга, и допамина в области гиппокампа. Пользу этих данных в терапии людей, подтверждает другая работа, в ходе которой группа добровольцев, страдавших от тяжких форм депрессии, входила в контакт с растворёнными в воздухе цитрусовыми терпенами на протяжении курса терапии. Согласно результатам персональных тестов по окончанию, 9 из 12 участников опыта смогли прекратить принимать лекарства антидепрессанты. Помимо этого у них был отмечен общий уровень роста активности имунной системы организма.
Лимонен также обладает свойством вызывать апоптоз среди клеток раковых заболеваний груди, и ныне используется в медицине, после успешных клинических испытаний. Последующие испытания с крысами также выявили полезный, седативный эффект у непосредственного метаболита лимонена, пиреллической кислоты.
Также на лимонен был заявлен патент, утверждающий, что это соединение облегчает симптомы Гастроэзофагеальной Рефлюксной Болезни.
Цитрусовое масло, содержащее лимонен, зарекомендовало себя в качестве эффективного средства от грибковых инфекции кожи. Вещество обладает большой биодоступностью, что позволяет ему быстро метабилизироваться организмом в залежи терпенов в тканях головного мозга. Это вещество крайне нетоксично (Предполагаемая смертельная доза составляет 0.5–5 грамм вещества на килограмм веса потребителя) и не вызывает аллергических реакций.
B-Мирцен
Другой часто встречающийся в составе конопли монотерпен с множеством различных свойств: ослабление симптомов воспаления мягких тканей, путём взаимодействия простагландина Е-2 (PGE-2); блокировка усвоения печенью канцерогенных соединений путём выделения афлатоксина.
Из любопытных фактов, следует отметить, мирцен проявил седативное действие на подопытных мышей, хотя это его свойство блокируется налаксоном, другим успокоительным препаратом. Вполне возможно, оба вещества действуют на один рецептор, называемый альфа-2 адренорецептора.
Тест Эймса показал, что мирцен не имеет мутагенных свойств.
Свойства мирцена, в качестве седативного вещества, известны народной немецкой медицины, использующей настойки на основе хмеля, содержащего это соединение, в качестве средства от бессонницы. Сильные седативные свойства за мирценом отмечают также испытания на животных, в ходе которого было зафиксировано, что соединение сильно расслабляет мышцы подопытных животных, а также значительно усиливает снотворный эффект барбитуратов.
Благодаря этим известным фактам, исследователи полагают, что в растении конопли, мирцен также выполняет седативную функцию. Его чрезмерное потребление вместе с ТГК является причиной ощущения эффекта ступора, вызываемого некоторыми видами растений, который крайне ценится среди определённых групп рекреационных потребителей марихуаны.
А-Пинен
Является бицекличным монотерпеном наиболее часто встречающимся в природе, чем любой иной терпен. Он встречается в большом разнообразии растений, в частности среди хвойных деревьев, а также растений, имеющих свойство репеллента от насекомых.
Благодаря своему взаимодействию с рецептором PGE-1, в небольших количествах, пинен может применяться в качестве противовоспалительного средства и бронхолитика.
Масла, содержащие пинен, выделяют растения вида Sideritis и Salvia. Этот продукт показал себя в качестве эффективного антибиотика в борьбе с MRSA. как считают учёные, эти масла могут быть полезными в качестве антибиотика широкого спектра действия.
Помимо этого, А-пинен формирует биосинтетическую базу для лиганды рецептора СВ2, вроде HU-308. Соединение также является ингибитором ацетилхолинэстераза, что помогает улучшить память организма (испытание проводилось при IC50 равном 0.44 mM). Это свойство позволяет данному терпену служить в качестве вещества, противодействующего эффекту ТГК, вызывающего потерю кратковременной памяти.
D-Линалол
Является монотерпеном спиртом, встречающимся в растении лаванды. Успокоительные, психотропные свойства этого соединения уже давно известны учёным. Любопытно отметить, что ацетат линалила, другого терпена, характерного для лаванды, превращается в линалол при попадании в полость кишечника. Эксперименты с мышами подтверждают седативные свойства этого соединения.
В традиционной ароматерапии, маслам лаванды, содержащим линалол, приписывались свойства облегчения ожогов, при котором рана заживала, не оставляя шрамов. Позже было установлено, что анестетический эффект лианлола соизмерим с воздействием прокаина и ментола.
Также анестетические свойства соединения подтвердила другая серия испытаний с мышами, в ходе которой подопытные животные потеряли чувствительность к нагреванию, до администрации им вещества, раздражающего аденозина А2А.
Линалол показал антиноцициптевные свойства в области ионтропических рецепторов глутаминов, при употреблении больших доз. Также вещество демонстрирует противоэпилептические и антиглютоматные свойства. Вещество, в форме экстракта базилика, смогло предотвратить припадки при отравлении пентилентетразолом, пикротоксином и стрихнином.
Говоря об эффективности линалола в качестве средства для терапии болезни Аспергера, его присутствие в организме уменьшает уровень выделения К+ стимулированных глютаминовых кислот в синапсах головного мозга. Говоря об эффектах употребления подопытными мышами линалола, исследователи пишут: «В общем, хочется сказать, что способность вещества модулировать работу систем GABA и глютоминовых рецепторов, в большей части и объясняет седативный, противоэпилептический эффект, вызываемый усвоением вещества в форме эфирных масел».
Наконец, следует отметить, что линалол также является эффективным препаратом в терапии лейшманиоза. Экстракт эфирных масел лаванды также использовался в ходе одной хирургической операции, в качестве вещества, уменьшающего потребление организмом опиоидов.
B-Кариофиллен
Является самым распространённым в тканях конопли сесквитерпеном эволюционной ролью которого заключается в привлечении к растению хищных насекомых, способных съесть вредителей на его поверхности. Крайне часто, это вещество оказывается самым распространённым терпеном в экстрактах конопли, в особенности, если продукт был извлечён в процессе нагревания.
Кариофиллен встречается в чёрном перце и бальзаме кокайбы. Это вещество имеет противовоспалительный эффект, благодаря воздействию на PGE-1 рецепторы. В силе эффекта на организм сравнима с токсичным фенилбутазоном. Также масла, содержащие этот терпен, сравнивались в силе эффекта с этодолаком и индометацином. В отличии от предыдущих перечисленных препаратов, кариофиллен не токсичен и обладает цитозащитным эффектом на клетки стенок кишечника и полости желудка. Один врач в Британии ранее даже зафиксировал успешный факт применения экстракта конопли в лечении язвы двенадцатипёрстной кишки.
Также кариофиллен имеет противомалярийное свойство. Что более важнее для нас в кариофиллене, так это то, что вещество является селективным раздражителем СВ2 рецептора (100 nM), что сделало этот терпен первым веществом, отличным от фитоканнабиноидов, способным взаимодействовать с эндоканнабиноидными рецепторами. Последующие эксперименты на мышах показали, что пища, содержащая кариофиллен в минимальной концентрации в 5 миллиграмм, обладает сильным обезболивающим и противовоспалительным эффектом, не вызывающим ощущения сонливости.
Учитывая что ему не свойственны психоактивные эффекты иных соединений, являющихся раздражителями СВ2 рецепторов, кариофиллен может использоваться в качестве универсального обезболивающего. Содержащие его экстракты можно употреблять внутрь, а также применять наружно, например для терапии дерматита. Поскольку вещество уже прошло процесс окисления, оно не вызывает каких либо аллергических реакций.
Неролидол
Является сесквитерпеном-спиртом, обладающим ощутимым седативным эффектом. В небольших концентрациях этот терпен встречается в шкурках апельсинов, а также других цитрусовых фруктов.
При испытании на крысах, у которых искусственным путём была спровоцирована аденома в области кишечника, неролидол смог замедлить рост опухоли. Также вещество оказалось эффективно в защите кожи от проникновения соединений 5-фторацила, что вместе с его противогрибковыми свойствами делает неролидол эффективным препаратом для лечения кожных инфекций.
Помимо этого, неролидол ещё имеет свойства противолейшмалиозного и противомалярийного средства, также проявляя эффект против паразитов в организме. При этом само вещество полностью нетоксично и не провоцирует аллергической реакции.
Оксид Кариофиллена
Является оксидом сесквитерпеном, содержащимся в составе бальзам мелиссы лекарственной, а также в листве эвкалипта, содержащей масла с этим веществом (средняя концентрация 43.8%).
В организме растений, это вещество исполняет роль репеллента насекомых и противогрибкового средства. Как и следует полагать, экстракты с оксидом кариофиллена продемонстрировали свою эффективность в качестве противогрибкового препарата в лечении симптомов онихомикоза, сравнявшись в силе целебного эффекта с циклопириксоламином и сулканозолом. При 8% концентрации раствора, применяемого к поражённым грибком участкам ногтей, болезнь прошла через 15 дней терапии. Как и кариофиллен, его оксид также является нетоксичным и не взывающим аллергических реакций веществом.
Ещё один эксперимент установил за соединением способность предотвращать формирование тромбов в сосудах сердца. Также стоит отметить любопытный факт, что именно благодаря оксиду кариофиллена, собаки могут обнаруживать коноплю.
Фитол
Является дитерпеном, возникающем в растении, в качестве побочного продукта распада хлорофилла токоферола. Часто встречается в экстрактах масел конопли.
За веществом отмечено свойство останавливать процесс тератогенезиса, спровоцированного избытком витамина А, путём заморозки конверсии ретинола в его опасный метаболит, третиноиновой кислоты. Фитол также имеет возможность усиливать GABA экспрессивность путём ингибиции сукцинилового полуальдегида дегидрогеназа, фермента способного разрушать это вещество на более простые соединения. Именно благодаря этой функции фитола, за салатом латуком и зелёным чаем замечаются лёгкие седативные свойства, несмотря на то что последний имеет в своём составе кофеин.
Вещество тетрагидроканнабинол (ТГК) лежало в центре исследований фармацевтических свойств растения конопли с 1964 года, с тех пор, как доктор Рафаэль Мешулам впервые изолировал это соединение, а также смог синтезировать его в лабораторных условиях. Относительно недавно, учёным удалось установить и продемонстрировать обезболивающий эффект конопли, обоснованный совместным взаимодействием ТГК и каннабидиола (КБД). Помимо этого, в глазах научного и медицинского сообщества, сравнимый терапевтический эффект могут нести другие присутствующие в растении фитоканнабиноидные соединения, такие как тетрагидроканнабиварин, каннабигерол и каннабихромен, как по отдельности, так и в комбинации друг с другом, или уже упомянутыми ТГК и КБД.
Инновационные методики разведения новых вариаций конопли помогли экспертам-культиваторам вывести сорта растений, имеющие повышенные концентрации тех или иных фитоканнабиноидов. В будущем они будут способны помочь учёным провести более полное и углубленное изучение взаимодействия этих веществ в будущем. Данная работа рассмотрит механизм взаимодействия различных видов фитоканнабиноидных соединений, а также их реакцию с другим классом фитотерапевтических соединений, называемых терпенами, в частности с содержащимися в конопле лимоненом, мирценом, альфа-пиненом, линалоолом, бета-кариофилленом,оксидом кариофиллена, неролидолом и фитолом. Терпены имеют сходное с фитоканнабиноидами происхождение, и являются отвечающими за аромат и вкус фруктов соединениями, в основном признанными безопасными для человеческого употребления веществами Санитарной Службой США (FDA) и иными санитарными органами различных стран мира.
Терпены имеют достаточно мощное воздействие, способное оказать влияние на поведение многих животных и человека даже при случайном употреблении вещества из воздуха в процессе дыхания, где эти соединения имеют крайне малую концентрацию, не превышающую количества в единицы нанограмм на один миллилитр воздуха. Эти соединения продемонстрировали свой уникальный терапевтический эффект, который потенциально может дополнить целебное воздействие смесей каннабиноидов в специально приготовленных медицинских экстрактах.
В основном, этот труд делает упор на изучение взаимодействия фитоканнабиноидов с терпенами и возникающий при этом эффект синергии веществ, оказывающий усиленный эффект в плане устранения боли и воспаления мышечных тканей, а также в терапии депрессии, нервозности, симптомов физической/психологической зависимости, эпилепсии, раковых заболеваний, грибковых и бактериальных инфекций (включая устойчивую к метицелинну инфекцию золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus)).
Помимо этого, исследования подтверждают, что не являющиеся каннабиноидами соединения, присутствующие в конопле, могут являться антидотом опьяняющему эффекту ТГК, что поможет значительно увеличить терапевтическую эффективность и безопасность лекарств на основе этого растения. Методы, применимые для изучения эффектов и механизма взаимодействия различных соединений в ходе будущих экспериментов будут предложены и рассмотрены в тексте работы. В случае доказательства усиления целебного эффекта каннабиноидов, ввиду их синергии с терпенами, перед медицинскими специалистами откроется совершенно новая сфера терапевтических продуктов из экстрактов конопли.
Используемые сокращения:
- 2-AG: 2-арахидоноилглицерол
- 5-HT:5-гидрокситриптамин (Серотонин)
- АД:антидепрессанты
- AEA:арахидоноилэтаноломид (анандамид)
- ПВ:противовоспалительные препараты
- AMPA:альфа-амино-3-гидроксил-5-метил-4-исоксазол-пропионат
- Ca++:ион Кальция
- CB1/CB2: каннабиноидный рецептор 1 и 2
- КБХ: каннабихромен
- КБХК: каннабихроменная кислота
- КБД:каннабидиол
- КБДК:каннабидиольная кислота
- КБВ:каннабидиварин
- КБГ:каннабигерол
- КБГК:каннабигероловая кислота
- КБГВ:каннабигеварин
- ЦНС: центральная нервная система
- COX: циклооксигеназ
- DAGL: диацилглицерин липаза
- ЭКС:эндоканнабиноидная система
- ЭМ:экстрагированные масла
- FAAH:жирные кислоты аминогидролаза
- FDA:санитарная служба США
- FEMA:ассоциация производителей пищевых экстрактов
- fMRI:Функциональная магнитно-резонансная томография
- GABA:Гамма-аминомасляная кислота
- GPCR:рецепторы, сопряжённые с G белком
- HEK:эмбриональные почки человека
- IC50:концентрация полумаксимального ингибирования
- i.p:внутребрюшечная инъекция
- MAGL:моноациглецирол липаз
- MIC:минимальная ингибиционная концентрация
- MS:рассеянный склероз
- ФРН:фактор роста нервов
- NIDA:национальный институт изучения наркозависимости США
- PG:простогландины
- ПТР:посттравматическое расстройство личности
- РКИ:рандомизированное контролируемое испытание
- ОФЭКТ:однофотонная эмиссионная компьютерная томография
- SSADH:полуальдегид дегидрогеназа янтарной кислоты
- Т1/2:период полураспада; TCA, трициклические антидепрессанты
- ТГК:тетрегидроканнабинол
- ТГКК:тетрагидроканнабинольная кислота
- ТГКВ:тетрагидроканнабиварин
- ФНО-Альфа: фактор некроза опухоли-альфа
- TRPV:трансиентный рецептор потенциальный ваниллоидный рецептор
Понятие конопляной синергии
Конопля была универсальным медицинским растением, применяемым человечеством на протяжении многих тысяч лет для терапии самых разных заболеваний, тем не менее, механизм терапевтического эффекта был неизвестен до того, как доктор Рафаэль Мешулам открыл молекулу ТГК; каннабиноидный рецептор CB1; эндоканнабиноидную систему организма, а также анандамид (АЕА). Помимо этого, в 60-е годы было открыто множество других фитоканнабиноидных соединений, вроде каннабидиола (КБД); каннабигерола (КБК), каннабихромена (КБХ), каннабидиварина (КБВ) и тетрагидроканнабиноварина (ТГКВ).
Тем не менее, с тех пор внимание врачей и учёных, работающих над изучением свойств конопли, в основном было сконцентрировано на изучении психоактивного ТГК. Только в наши дни, научное сообщество приступило к изучению функциональных аналогов ТГК, при этом продолжая, по большей части обделять вниманием свойства других ключевых соединений растения конопли и содержащихся в них терпенов. Данная работа будет рассматривать эфирные масла полученные из конопли и содержащиеся в них активные вещества, их фармакологию и их взаимодействие с разными терапевтическими фитоканнабиноидами.
Как фитоканнабиноиды так и терепены производятся в секреционных железах, находящихся в трихомах на поверхности не опылённых женских растений (см. Изображение #1). Гераниловый пирофосфат формируется в деоксиксулозных каналалах растений, в качестве вещества прекурсора этих соединений (см. Изображение #2) В результате слияния этого вещества с оливетольной кислотой, либо дивариновой кислотой, пентилом или пропилом, происходит синтез каннабиноидных кислот, обусловленный работой ферментов, действующих в подобных субстратах. В виду его «капризности», процесс образования активных веществ конопли был прозван самим доктором Мишуламом : «законом скупости природы».
Несмотря на то, что получившиеся кислоты имеют важные биохимические особенности сами по себе, каннабиноиды в подобной форме обычно подвергаются процессу декарбоксилирования с помощь нагревания, для получения из них привычных для организма, нейтральных каннабиноидов, которые и употребляются человеком в терапевтических и рекреационных целях (см. таблицу #1).
Изображение 1
Трихомы конопли, с железами, выделяющими каннабиноидные масла
С другой стороны, лимонен и многие другие монотерпены могут формироваться в пластидах секреционных клеток из пирофосфата геранила, который также может вступать в реакцию с изопентилом пирофосфата в цитоплазме клетки, синтезируя фарнесил пирофосфата, являющийся прекурсором, который локализируется с TRPV 1 рецептором в спинальном ганглии человека. Этот феномен предполагает наличие связи между этими соединениями, с рецепторами отвечающим за сенсорное восприятие ощущений механических ощущений организма. Также терпены являются самыми мощными по своему воздействию эндогенными лигандами на спаренном G-белковом рецепторе 92 (GPR).
Следует заметить, что подобный сложный процесс синтеза этих веществ требует наличие соответствующей среды в организме растения, с соблюдением свойственных ему натуральных процессов роста и метаболизма питательных веществ, к чему учёным ещё только предстоит найти рабочую, синтетическую альтернативу.
Так является ли конопля лишь крайне грубым средством для синтеза и доставки ТГК в человеческий организм? Или может быть соцветия растений являются прекрасной формой потребления этих лекарственных соединений, учитывая синергию всех находящихся в них веществ, включая полный потенциал активации всех свойств активных и неактивных компонентов, противодействие веществ друг другу, (что вполне ясно наблюдается в взаимодействии КБД и ТГК, где первое соединение ослабляет психоактивный эффект второго) а также всю сумму фармакокинетических и метаболических взаимодействий? Относительно недавно, научным сообществом было предположено четыре основных эффекта синергии каннабиноидов: 1)многоцелевое воздействие лекарства; 2) фармакокинетические эффекты, вроде улучшение растворимости и способности к усвоению среди употребляемых веществ; 3) взаимодействия соединений, стимулирующие сопротивляемость организма бактериальным инфекциям; 4) модуляция негативных побочных эффектов. Всё это, так или иначе, прослеживается при употреблении экстрактов из растений конопли.
В принципе, по наблюдениям доктора Мишулама, фитоканнабиноиды действуют по сходной с выделяемыми эндоканнабиноидной системой организма веществами схеме, оказывая воздействие синергией активных и неактивных соединений на рецепторы в теле человека, на что доктор сказал: «подобный пример синергии терапевтических веществ является вполне широко расхожим среди потребителей доказательством (на данный момент не подтверждённым экспериментально), что иногда само растение является куда лучшим лекарством, чем отдельные вещества, экстрагированные из него».
На самом деле, некоторые опыты, проведённые в лабораторных условиях, подтверждают, что экстракт из конопли, содержащий смесь различных фитоканнабиноидов и терпенов, имеет в четыре раза более сильный терапевтический эффект, нежели просто чистый, изолированный ТГК.
Авторы других работ заметили за натуральными экстрактами повышенное противоэпилептическое воздействие, превышающее эффект изолированных соединений каннабиноидов, а также то, что смесь ТГК и КБД модулирует воздействие характерных этим веществам эффектов на нейроны гиппокампа. С другой стороны, в некоторых примерах из старой научной литературы отмечается, что заметной разницы между воздействием смеси каннабинноидов и отдельными веществами при их курении и испарении не было зафиксировано.
Базовое воздействие, свойственное ТГК было зафиксировано у контрольной группы мышей, которые дышали паром отдельного каннабиноида. Дым с разной примесью КБД и КБХ не произвёл на мышей сколь либо иного, заметного воздействия. Подобные результаты этого эксперимента можно объяснить тем, что использовавшаяся в эксперименте конопля, из которой выделялись экстракты, содержала 2.11% ТГК, при концентрации каннабинола (КБН) на отметке всего в 0.3%, и КБД на отметке 0.05%. Можно разумно предположить, что столь низкая концентрация этих веществ, в сравнении с уровнем ТГК, просто не могла оказать ощутимый, модулирующий эффект. В качестве другого фактора, повлиявшего на результаты исследования, можно считать в от 4 до 8 раз большую концентрацию различных терпенов в «уличных» разновидностях конопли, чем в содержащих довольно низкую концентрацию этих веществ растений, предоставляемых для экспериментов с плантации NIDA, что неудивительно, поскольку анализ сортовых растений конопли, доступных на рынках стран Америки, континентальной Европы и Великобритании, обычно содержат высокую концентрацию этих ароматических веществ и психоактивного ТГК, в ущерб иных фитоканнабиноидных соединений.
Изображение 2
фитоканнабиноиды и биосинтез терпенов в тканях конопли
Как полагает большинство учёных, равно как и потребителей и культиваторов конопли, сортовые растения могут иметь существенные биохимические, фармакологические и феноменологические различия, обусловленные разным набором и концентрацией терпенов в каждом отдельном сорте. В этой работе также будет рассмотрена возможная синергия между ТГК и разными комбинациями терпенов, которая, по мнению доктора Мешулама, «может являться настоящим кладом для конопляной медицины»
Фитоканнабиноиды помимо ТГК: краткий обзор
Фитоканнабиноиды, как и следует из их названия, производятся только в растениях конопли (за несколькими исключениями, которые будут рассмотрены дальше по тексту), в ходе процессов, эволюционные и экологические причины существования которых не были раскрыты наукой до относительно недавнего времени.
Синтез ТГК в растения стимулирует интенсивное освещение. Помимо этого, уже довольно давно известно, что соединения КБГ и КБХ имеют противогрибковые свойства, в то время как молекулы ТГК и КБД проявляют сильный антибактериальный эффект. Также стоит выделить крайне высокий уровень липкости трихом на поверхности растения, масла которых способны легко поймать в клейкую ловушку севших на них насекомых.
ТГКК и КБХК, равно как и КБДК и КБГК, имеют свойство стимулирования процесса некроза и разрушения клеток растений. Обычно эти каннабиноидные кислоты изолированы от тканей соцветий растений.
Процесс поломки трихом в процессе старения организма растения, естественным образом вызывает сокращение и увядание листвы, потребляющей для своего роста энергию света и питательные вещества, позволяя тем самым направлять необходимые ресурсы в соцветия растений, для стимуляции их роста и развития для последующего воспроизводства потомства. Помимо этого, ТГКК и КБГК также имеют свойства инсектицида.
В ходе многочисленных исследований, учёным удалось выявить в общей сложности более 100 различных видов фитоканнабиноидных соединений в марихуане. Тут следует отметить, что некоторые из этих веществ были распознаны в качестве ошибок в ходе процесса химического анализа, в то время, как большинство других соединений присутствует в организме растения лишь в крайне малых количествах, которые трудно выявить даже при тщательном поиске. Фармакология более распространённых соединений каннабиноидов была тщательно изучена учёными, результаты исследований которых будут рассмотрены в этой работе, с упор на их эффект, а также на их синергетическое взаимодействие друг с другом.
Таблица 1
Фармакологический функционал различных каннабиноидов
Фармакологический эффект
Синергетические терпены
Тетрагидроканнабинол (дельта-9-тетрагидроканнабинол, ТГК)
- обезболивающее действие на СВ1 и СВ2 рецепторы
- антиоксидант
- бронхолитик
- возможно применение в терапии Альцгеймера
- терапевтический эффект в терапии язв желудка
- расслабляет мышцы организма
- противозудное
- различные терпены
- лимонен
- пинен
- лимонен, пинен и линалол
- кариофиллен и лимонен
- возможно линалол
- возможно кариофиллен
Каннабидиол (КБД)
- антиоксидант
- успокаивающий чувство тревоги эффект, обусловленный взаимодействием с 5-HT1а рецептором
- противоэпилептичское средство
- имеет цитотоксичный эффект на клетки раковых опухолей в области груди
- сигнализирует аденозин А2а
- эффективно в терапии MRSA
- количество себоцитов в организме
- возможно применение в терапии зависимости от наркотиков
- лимонен
- лимонен и линалол
- линалол
- лимонен
- пинен
- пинен, лимонен и линалол
- кариофиллен
Каннабихромен (КБХ)
- противовоспалительное и обезболивающее
- противогрибковое
- ингибитор усвоения АЕА
- показало себя как антидепрессант в экспериментах с мышами
- различные вещества
- оксид кариофиллена
- отсутствует
- лимонен
Каннабигерол (КБГ)
- раздражитель рецептора TRPM8 в терапии рака простаты
- ингибитор усвоения GABA нейромедиаторов
- противогрибковое
- антидепрессант, действующий путём влияния на 5-НТа1 рецепторы
- обезболивающее, блокирующее альфа-2 адреналин
- кератиноцит в терапии псориаза
- эффективно в борьбе с MRSA
- противогиперальгезийное средство
- различные вещества
- фитол и линалол
- оксид кариофиллена
- лимонен
- разные вещества
- различные вещества могут дополнять этот эффект
- пинен
- кариофиллен
Тетрагидроканнабиварин (дельта-9-тетрагидроканнабиварин, ТГКВ, ТГВ)
- применение в терапии метаболического синдрома
- противоэпилептическое средство
- ингибирует липазы диацилглицерина
- отсутствует
- линалол
- отсутсвует
Каннабидиварин
- имеет противоэпилептический эффект на гиппокамп
- линалол
Каннабинол (КБН)
- седативное
- эффективно в борьбе с MRSA
- раздражитель рецепторов TRPV2 в терапии ожогов
- кератиноцит в терапии псориаза
- стимулирует выделение белков, противостоящих росту раковых клеток
- неролидол и мирцен
- пинен
- линалол
- возможно линалол
- лимонен
Терпены конопли: класс незамеченных соединений
Терпены являются отдельным классом соединений растительного происхождения, ранее считавшимся мудрецами древности «пятым элементом», некой «жизненной силой», или, проще говоря, духом растения. В эту группу входит несчётное количество различных соединений, из которых только 15–20,000 веществ было полностью изучено и описано наукой. Именно терпены, а не каннабиноиды, отвечают за характерный аромат различных растений конопли. Учёные зафиксировали в около 200 разных терпенов в составе конопли, хотя большая часть из этих веществ ещё не была изучена фармакологами.
Обычно, терпены имеют не более чем 1% концентрацию в шишках конопли, хотя они представляют собой около 10% покрова трихом. В общем, в конопле преобладают монотерпены (лимонен, мирцен, пинен), обладающие высокой летучестью. Испаряясь с живых растений в пределах всего 5%, долгая сушка шишек значительно увеличивает уровень испарения терпенов из растительных тканей. Именно поэтому, после процесса приготовления конопли к употреблению, в материале начинают преобладать сесквитерпены, в частности, карофилен, часто встречающийся в конопляных экстрактах.
В растении также случаются случаи «фитохимического полиморфизма», поскольку конопля старается стимулировать выделение соединений вроде лимонена и пинена в соцветиях, в качестве репеллента от насекомых, в то же время направляя сесквитерпены, имеющие очень горький вкус, в листву на нижних ветках, для отпугивания травоядных животных. С эволюционной точки зрения, терпены существуют в множестве сложных и крайне разнообразных по своему составу смесей веществ, имеющих структуру, подходящую для выполнения различных, узких экологических функций.
Состав терпенов контролируется генетикой растения, в том плане что конопля способна сама выделять все ферменты, необходимые для производства различных соединений. Некоторые ферменты способны стимулировать производство нескольких видов веществ, поэтому, согласно сформулированному доктором Мешуламом «закону скупости», растение не сможет производить одну разновидность терпена в избытке. Различное соотношение моно и сесквитерпенов определяет функциональность некоторых механизма растения, например, вязкость его листвы. Высокая вязкость означает, что поверхность растения будет покрыта плотным слоем смолы, исполняющей функцию защиты растения от насекомых-вредителей. Попавшие в смолу насекомые, подвергаются действию инсектицида, в форме фитоканнабиноидных кислот, что также показывает эффект синергичного действия различных соединений внутри организма растения, в данном случае, обеспечивая коноплю природным механизмом защиты.
Как и в случае с каннабиноидными соединениями, производство соединений терпенов возрастает при обильном освещении растения и уменьшается при переизбытке удобрений в почве. Как показал опыт с растениями, росшими в теплице, повышенная концентрация терпенов, равно как и больший показатель урожайности, был зафиксирован за теми кустами конопли, которые росли при относительном недостатке азота в удобрениях.
Стоит отметить, несмотря на тот факт, что состав терпенов зависит в основном от генетики, а не окружающей среды растения, в поддержании сорта растений с определёнными терпенами может быть достаточно трудным процессом, в виду того, что конопля размножается методом перекрёстного опыления. Вариантом избежать подобного рода трудностей, является культивация растений путём снятия клонов с одного куста прародителя, для их последующей культивации в строго контролируемых условиях роста. Подобная практика уже успешно применяется некоторыми фармацевтическими компаниями, занимающимися производством лекарств на основе конопли.
Европейская Фармакопея, в шестом издании справочника, приводит список из 28 эфирных масел, содержащихся в конопле. Эти вещества состоят из терпенов, являющихся довольно многофункциональными соединениями. Эти вещества являются липофилами, способными взаимодействовать с мембранами клеток; ионными каналами нервной и мышечной системы; рецепторами нейромедиаторами; рецепторами, спаренными с G-белком; вторичными посредниками нервной системы, а также с ферментами организма. Все рассматриваемые в этом материале соединения терпенов были изучены санитарной службой США или иными регулирующими организациями, вроде Ассоциации изготовителей пищевых добавок, и признаны безопасными для человеческого употребления. Помимо употребления в пищу, терпены безопасны и при контакте с кожей человека в сыром виде, за небольшим исключением того, что в окислённом состоянии эти вещества могут вызвать аллергическую реакцию у некоторых людей. Если вас заинтересует более подробная информация о соединениях, которые не будут подробно рассматриваться в этом тексте (как например, 1,8-синеол, также известный как эвкалиптол; пулегон; альфа-терпинеол; терпинеол-4-ol; ро-цемен; борнеол и дельта- 3- карен), то вам стоит обратиться к работе Мак Партланда? и Руссо (2001 год).
Имеют ли терпены конопли какое либо заметное влияние на эффект каннабиноидов? Компоненты терпены, содержащиеся в тканях растения в количествах превосходящих 0,05% от доли активных соединений официально фиксируются учёными, как вещества, представляющие фармакологический интерес.
Эксперименты с животными подтверждают феномен синергии каннабиноидов и терпенов. Например, мыши, целый час контактировавшие с частицами терпенов, рассеянных в воздухе испытательной среды, испытали сильный стимул к активной работе мозга, что предполагает наличие за этими соединениями своих собственных психоактивных эффектов, отличных от действия каннабиноидов. Даже в крайне малых концентрациях, терпены имеют определённый эффект на активность головного мозга и нервной системы. Подобная концентрация вполне соответствует в количестве стандартными мерами дозировки терапевтических экстрактов с ТГК, ныне применяемых в различных контролируемых клинических исследованиях.
Видимые эффекты при употреблении крайне малых количеств терпенов со вкусом апельсина (в основном лимонен, 35.25% повышении в активности мозга у мышей), можно объяснить их способность к быстрому усвоению организмом и концентрацией этих соединений и липофильных церебральных структур. Аналогичная активность мозговой деятельности была зафиксирована и в ходе эксперимента с людьми-добровольцами.
Лимонен сам по себе является очень биодоступным для человеческого организма веществом, на 70% усваиваемым при дыхании. Другой терпен, называемый пиненом, усваивается при дыхании на 60%. Помимо этого, учёные также изучили фактор усвоения терпенов при их употреблении в пищу, вводе в форме инъекций и иных методах употребления. Например, в ходе одного эксперимента, 1500 миллиграмм пахнущего лавандой экстракта, содержащего 24.7% концентрацию линалола ( масса активных веществ около 372 миллиграмм), растирались по коже мужчины испытателя, весом в 60 килограмм, на протяжении 10 минут. В результате растирания маслами, концентрация терпенов в плазме добровольца возросло до отметки в 100 нанограмм на миллилитр крови через 19 минут после завершения процедуры. Период полураспада усвоившихся организмом веществ составил 13.76 минут.
Помимо этого, было установлено, что применение масел и экстрактов конопли, содержащих терпены, вроде лимонена и пинена, на мышах, стимулирует выделение эстрадиола через кожу животных.
Выращенная и обработанная по государственной лицензии конопляная продукция, предоставляемая официальными системами распространения медицинской марихуаны, существующих в странах, вроде Нидерландов и Канады, облучают шишки с помощью гамма радиации, с целью уничтожения палочковидных бактерий. Несмотря на то, что подобная техника используется для бактериальной дезинфекции большого разнообразия растений, употребляемых в пищу, никто не изучал безопасность применения данной технологии на растения, употребляемые при курении. Помимо возможного риска для здоровья, следует отметить, что гамма радиация значительно уменьшает количество терпенов в шишках. Тесты показали, что облучение уменьшает уровень концентрации линалола в кориандре, а также концентрацию мирцена и линалола в апельсиновом соке.
D-Лимонен
Является терпеном, встречающимся особенно часто в лимоне и других цитрусовых фруктах. Это соединение является вторым по широте распространения терпеном на Земле, а также прародителем многих других монотерпенов благодаря сложным процессам синтеза новых веществ, проходящим в каждом уникальном виде растения. К сожалению, науке ещё до сих пор неизвестно, как этот механизм синтеза терпенов работает у конопли.
В случае конопли, избыточное количество лимонена в тканях растения может служить наглядной демонстрации конвергентной эволюции, подтверждающий гипотезу о том, что этот монотерпен имеет крайне важную роль в экологических процессах.
В ходе нескольких независимых друг от друга исследований, проведённых на мышах, удалось установить, что лимонен, содержащийся в маслах цитрусовых фруктов, имеет свойство облегчать чувство тревоги. Было зафиксировано, что вещество стимулирует процесс выделения серотонина в префронтальной коре головного мозга, и допамина в области гиппокампа. Пользу этих данных в терапии людей, подтверждает другая работа, в ходе которой группа добровольцев, страдавших от тяжких форм депрессии, входила в контакт с растворёнными в воздухе цитрусовыми терпенами на протяжении курса терапии. Согласно результатам персональных тестов по окончанию, 9 из 12 участников опыта смогли прекратить принимать лекарства антидепрессанты. Помимо этого у них был отмечен общий уровень роста активности имунной системы организма.
Лимонен также обладает свойством вызывать апоптоз среди клеток раковых заболеваний груди, и ныне используется в медицине, после успешных клинических испытаний. Последующие испытания с крысами также выявили полезный, седативный эффект у непосредственного метаболита лимонена, пиреллической кислоты.
Также на лимонен был заявлен патент, утверждающий, что это соединение облегчает симптомы Гастроэзофагеальной Рефлюксной Болезни.
Цитрусовое масло, содержащее лимонен, зарекомендовало себя в качестве эффективного средства от грибковых инфекции кожи. Вещество обладает большой биодоступностью, что позволяет ему быстро метабилизироваться организмом в залежи терпенов в тканях головного мозга. Это вещество крайне нетоксично (Предполагаемая смертельная доза составляет 0.5–5 грамм вещества на килограмм веса потребителя) и не вызывает аллергических реакций.
B-Мирцен
Другой часто встречающийся в составе конопли монотерпен с множеством различных свойств: ослабление симптомов воспаления мягких тканей, путём взаимодействия простагландина Е-2 (PGE-2); блокировка усвоения печенью канцерогенных соединений путём выделения афлатоксина.
Из любопытных фактов, следует отметить, мирцен проявил седативное действие на подопытных мышей, хотя это его свойство блокируется налаксоном, другим успокоительным препаратом. Вполне возможно, оба вещества действуют на один рецептор, называемый альфа-2 адренорецептора.
Тест Эймса показал, что мирцен не имеет мутагенных свойств.
Свойства мирцена, в качестве седативного вещества, известны народной немецкой медицины, использующей настойки на основе хмеля, содержащего это соединение, в качестве средства от бессонницы. Сильные седативные свойства за мирценом отмечают также испытания на животных, в ходе которого было зафиксировано, что соединение сильно расслабляет мышцы подопытных животных, а также значительно усиливает снотворный эффект барбитуратов.
Благодаря этим известным фактам, исследователи полагают, что в растении конопли, мирцен также выполняет седативную функцию. Его чрезмерное потребление вместе с ТГК является причиной ощущения эффекта ступора, вызываемого некоторыми видами растений, который крайне ценится среди определённых групп рекреационных потребителей марихуаны.
А-Пинен
Является бицекличным монотерпеном наиболее часто встречающимся в природе, чем любой иной терпен. Он встречается в большом разнообразии растений, в частности среди хвойных деревьев, а также растений, имеющих свойство репеллента от насекомых.
Благодаря своему взаимодействию с рецептором PGE-1, в небольших количествах, пинен может применяться в качестве противовоспалительного средства и бронхолитика.
Масла, содержащие пинен, выделяют растения вида Sideritis и Salvia. Этот продукт показал себя в качестве эффективного антибиотика в борьбе с MRSA. как считают учёные, эти масла могут быть полезными в качестве антибиотика широкого спектра действия.
Помимо этого, А-пинен формирует биосинтетическую базу для лиганды рецептора СВ2, вроде HU-308. Соединение также является ингибитором ацетилхолинэстераза, что помогает улучшить память организма (испытание проводилось при IC50 равном 0.44 mM). Это свойство позволяет данному терпену служить в качестве вещества, противодействующего эффекту ТГК, вызывающего потерю кратковременной памяти.
D-Линалол
Является монотерпеном спиртом, встречающимся в растении лаванды. Успокоительные, психотропные свойства этого соединения уже давно известны учёным. Любопытно отметить, что ацетат линалила, другого терпена, характерного для лаванды, превращается в линалол при попадании в полость кишечника. Эксперименты с мышами подтверждают седативные свойства этого соединения.
В традиционной ароматерапии, маслам лаванды, содержащим линалол, приписывались свойства облегчения ожогов, при котором рана заживала, не оставляя шрамов. Позже было установлено, что анестетический эффект лианлола соизмерим с воздействием прокаина и ментола.
Также анестетические свойства соединения подтвердила другая серия испытаний с мышами, в ходе которой подопытные животные потеряли чувствительность к нагреванию, до администрации им вещества, раздражающего аденозина А2А.
Линалол показал антиноцициптевные свойства в области ионтропических рецепторов глутаминов, при употреблении больших доз. Также вещество демонстрирует противоэпилептические и антиглютоматные свойства. Вещество, в форме экстракта базилика, смогло предотвратить припадки при отравлении пентилентетразолом, пикротоксином и стрихнином.
Говоря об эффективности линалола в качестве средства для терапии болезни Аспергера, его присутствие в организме уменьшает уровень выделения К+ стимулированных глютаминовых кислот в синапсах головного мозга. Говоря об эффектах употребления подопытными мышами линалола, исследователи пишут: «В общем, хочется сказать, что способность вещества модулировать работу систем GABA и глютоминовых рецепторов, в большей части и объясняет седативный, противоэпилептический эффект, вызываемый усвоением вещества в форме эфирных масел».
Наконец, следует отметить, что линалол также является эффективным препаратом в терапии лейшманиоза. Экстракт эфирных масел лаванды также использовался в ходе одной хирургической операции, в качестве вещества, уменьшающего потребление организмом опиоидов.
B-Кариофиллен
Является самым распространённым в тканях конопли сесквитерпеном эволюционной ролью которого заключается в привлечении к растению хищных насекомых, способных съесть вредителей на его поверхности. Крайне часто, это вещество оказывается самым распространённым терпеном в экстрактах конопли, в особенности, если продукт был извлечён в процессе нагревания.
Кариофиллен встречается в чёрном перце и бальзаме кокайбы. Это вещество имеет противовоспалительный эффект, благодаря воздействию на PGE-1 рецепторы. В силе эффекта на организм сравнима с токсичным фенилбутазоном. Также масла, содержащие этот терпен, сравнивались в силе эффекта с этодолаком и индометацином. В отличии от предыдущих перечисленных препаратов, кариофиллен не токсичен и обладает цитозащитным эффектом на клетки стенок кишечника и полости желудка. Один врач в Британии ранее даже зафиксировал успешный факт применения экстракта конопли в лечении язвы двенадцатипёрстной кишки.
Также кариофиллен имеет противомалярийное свойство. Что более важнее для нас в кариофиллене, так это то, что вещество является селективным раздражителем СВ2 рецептора (100 nM), что сделало этот терпен первым веществом, отличным от фитоканнабиноидов, способным взаимодействовать с эндоканнабиноидными рецепторами. Последующие эксперименты на мышах показали, что пища, содержащая кариофиллен в минимальной концентрации в 5 миллиграмм, обладает сильным обезболивающим и противовоспалительным эффектом, не вызывающим ощущения сонливости.
Учитывая что ему не свойственны психоактивные эффекты иных соединений, являющихся раздражителями СВ2 рецепторов, кариофиллен может использоваться в качестве универсального обезболивающего. Содержащие его экстракты можно употреблять внутрь, а также применять наружно, например для терапии дерматита. Поскольку вещество уже прошло процесс окисления, оно не вызывает каких либо аллергических реакций.
Неролидол
Является сесквитерпеном-спиртом, обладающим ощутимым седативным эффектом. В небольших концентрациях этот терпен встречается в шкурках апельсинов, а также других цитрусовых фруктов.
При испытании на крысах, у которых искусственным путём была спровоцирована аденома в области кишечника, неролидол смог замедлить рост опухоли. Также вещество оказалось эффективно в защите кожи от проникновения соединений 5-фторацила, что вместе с его противогрибковыми свойствами делает неролидол эффективным препаратом для лечения кожных инфекций.
Помимо этого, неролидол ещё имеет свойства противолейшмалиозного и противомалярийного средства, также проявляя эффект против паразитов в организме. При этом само вещество полностью нетоксично и не провоцирует аллергической реакции.
Оксид Кариофиллена
Является оксидом сесквитерпеном, содержащимся в составе бальзам мелиссы лекарственной, а также в листве эвкалипта, содержащей масла с этим веществом (средняя концентрация 43.8%).
В организме растений, это вещество исполняет роль репеллента насекомых и противогрибкового средства. Как и следует полагать, экстракты с оксидом кариофиллена продемонстрировали свою эффективность в качестве противогрибкового препарата в лечении симптомов онихомикоза, сравнявшись в силе целебного эффекта с циклопириксоламином и сулканозолом. При 8% концентрации раствора, применяемого к поражённым грибком участкам ногтей, болезнь прошла через 15 дней терапии. Как и кариофиллен, его оксид также является нетоксичным и не взывающим аллергических реакций веществом.
Ещё один эксперимент установил за соединением способность предотвращать формирование тромбов в сосудах сердца. Также стоит отметить любопытный факт, что именно благодаря оксиду кариофиллена, собаки могут обнаруживать коноплю.
Фитол
Является дитерпеном, возникающем в растении, в качестве побочного продукта распада хлорофилла токоферола. Часто встречается в экстрактах масел конопли.
За веществом отмечено свойство останавливать процесс тератогенезиса, спровоцированного избытком витамина А, путём заморозки конверсии ретинола в его опасный метаболит, третиноиновой кислоты. Фитол также имеет возможность усиливать GABA экспрессивность путём ингибиции сукцинилового полуальдегида дегидрогеназа, фермента способного разрушать это вещество на более простые соединения. Именно благодаря этой функции фитола, за салатом латуком и зелёным чаем замечаются лёгкие седативные свойства, несмотря на то что последний имеет в своём составе кофеин.
