Синергия каннабиноидных соединений и эффект взаимодействия фитоканнабиноидов и терпенов

[hron228]

Вещество тетрагидроканнабинол (ТГК) лежало в центре исследований фармацевтических свойств растения конопли с 1964 года, с тех пор, как доктор Рафаэль Мешулам впервые изолировал это соединение, а также смог синтезировать его в лабораторных условиях. Относительно недавно, учёным удалось установить и продемонстрировать обезболивающий эффект конопли, обоснованный совместным взаимодействием ТГК и каннабидиола (КБД). Помимо этого, в глазах научного и медицинского сообщества, сравнимый терапевтический эффект могут нести другие присутствующие в растении фитоканнабиноидные соединения, такие как тетрагидроканнабиварин, каннабигерол и каннабихромен, как по отдельности, так и в комбинации друг с другом, или уже упомянутыми ТГК и КБД.



Инновационные методики разведения новых вариаций конопли помогли экспертам-культиваторам вывести сорта растений, имеющие повышенные концентрации тех или иных фитоканнабиноидов. В будущем они будут способны помочь учёным провести более полное и углубленное изучение взаимодействия этих веществ в будущем. Данная работа рассмотрит механизм взаимодействия различных видов фитоканнабиноидных соединений, а также их реакцию с другим классом фитотерапевтических соединений, называемых терпенами, в частности с содержащимися в конопле лимоненом, мирценом, альфа-пиненом, линалоолом, бета-кариофилленом,оксидом кариофиллена, неролидолом и фитолом. Терпены имеют сходное с фитоканнабиноидами происхождение, и являются отвечающими за аромат и вкус фруктов соединениями, в основном признанными безопасными для человеческого употребления веществами Санитарной Службой США (FDA) и иными санитарными органами различных стран мира.



Терпены имеют достаточно мощное воздействие, способное оказать влияние на поведение многих животных и человека даже при случайном употреблении вещества из воздуха в процессе дыхания, где эти соединения имеют крайне малую концентрацию, не превышающую количества в единицы нанограмм на один миллилитр воздуха. Эти соединения продемонстрировали свой уникальный терапевтический эффект, который потенциально может дополнить целебное воздействие смесей каннабиноидов в специально приготовленных медицинских экстрактах.



В основном, этот труд делает упор на изучение взаимодействия фитоканнабиноидов с терпенами и возникающий при этом эффект синергии веществ, оказывающий усиленный эффект в плане устранения боли и воспаления мышечных тканей, а также в терапии депрессии, нервозности, симптомов физической/психологической зависимости, эпилепсии, раковых заболеваний, грибковых и бактериальных инфекций (включая устойчивую к метицелинну инфекцию золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus)).



Помимо этого, исследования подтверждают, что не являющиеся каннабиноидами соединения, присутствующие в конопле, могут являться антидотом опьяняющему эффекту ТГК, что поможет значительно увеличить терапевтическую эффективность и безопасность лекарств на основе этого растения. Методы, применимые для изучения эффектов и механизма взаимодействия различных соединений в ходе будущих экспериментов будут предложены и рассмотрены в тексте работы. В случае доказательства усиления целебного эффекта каннабиноидов, ввиду их синергии с терпенами, перед медицинскими специалистами откроется совершенно новая сфера терапевтических продуктов из экстрактов конопли.



Используемые сокращения:



2-AG: 2-арахидоноилглицерол



5-HT:5-гидрокситриптамин (Серотонин)



АД:антидепрессанты



AEA:арахидоноилэтаноломид (анандамид)



ПВ:противовоспалительные препараты



AMPA:альфа-амино-3-гидроксил-5-метил-4-исоксазол-пропионат



Ca++:ион Кальция



CB1/CB2: каннабиноидный рецептор 1 и 2



КБХ: каннабихромен



КБХК: каннабихроменная кислота



КБД:каннабидиол



КБДК:каннабидиольная кислота



КБВ:каннабидиварин



КБГ:каннабигерол



КБГК:каннабигероловая кислота



КБГВ:каннабигеварин



ЦНС: центральная нервная система



COX: циклооксигеназ



DAGL: диацилглицерин липаза



ЭКС:эндоканнабиноидная система



ЭМ:экстрагированные масла



FAAH:жирные кислоты аминогидролаза



FDA:санитарная служба США



FEMA:ассоциация производителей пищевых экстрактов



fMRI:Функциональная магнитно-резонансная томография



GABA:Гамма-аминомасляная кислота



GPCR:рецепторы, сопряжённые с G белком



HEK:эмбриональные почки человека



IC50:концентрация полумаксимального ингибирования



i.p:внутребрюшечная инъекция



MAGL:моноациглецирол липаз



MIC:минимальная ингибиционная концентрация



MS:рассеянный склероз



ФРН:фактор роста нервов



NIDA:национальный институт изучения наркозависимости США



PG:простогландины



ПТР:посттравматическое расстройство личности



РКИ:рандомизированное контролируемое испытание



ОФЭКТ:однофотонная эмиссионная компьютерная томография



SSADH:полуальдегид дегидрогеназа янтарной кислоты



Т1/2:период полураспада; TCA, трициклические антидепрессанты



ТГК:тетрегидроканнабинол



ТГКК:тетрагидроканнабинольная кислота



ТГКВ:тетрагидроканнабиварин



ФНО-Альфа: фактор некроза опухоли-альфа



TRPV:трансиентный рецептор потенциальный ваниллоидный рецептор.








Понятие конопляной синергии




Конопля была универсальным медицинским растением, применяемым человечеством на протяжении многих тысяч лет для терапии самых разных заболеваний, тем не менее, механизм терапевтического эффекта был неизвестен до того, как доктор Рафаэль Мешулам открыл молекулу ТГК; каннабиноидный рецептор CB1; эндоканнабиноидную систему организма, а также анандамид (АЕА). Помимо этого, в 60-е годы было открыто множество других фитоканнабиноидных соединений, вроде каннабидиола (КБД); каннабигерола (КБК), каннабихромена (КБХ), каннабидиварина (КБВ) и тетрагидроканнабиноварина (ТГКВ).



Тем не менее, с тех пор внимание врачей и учёных, работающих над изучением свойств конопли, в основном было сконцентрировано на изучении психоактивного ТГК. Только в наши дни, научное сообщество приступило к изучению функциональных аналогов ТГК, при этом продолжая, по большей части обделять вниманием свойства других ключевых соединений растения конопли и содержащихся в них терпенов. Данная работа будет рассматривать эфирные масла полученные из конопли и содержащиеся в них активные вещества, их фармакологию и их взаимодействие с разными терапевтическими фитоканнабиноидами.



Как фитоканнабиноиды так и терепены производятся в секреционных железах, находящихся в трихомах на поверхности не опылённых женских растений (см. Изображение #1). Гераниловый пирофосфат формируется в деоксиксулозных каналалах растений, в качестве вещества прекурсора этих соединений (см. Изображение #2) В результате слияния этого вещества с оливетольной кислотой, либо дивариновой кислотой, пентилом или пропилом, происходит синтез каннабиноидных кислот, обусловленный работой ферментов, действующих в подобных субстратах. В виду его «капризности», процесс образования активных веществ конопли был прозван самим доктором Мишуламом : «законом скупости природы».



Несмотря на то, что получившиеся кислоты имеют важные биохимические особенности сами по себе, каннабиноиды в подобной форме обычно подвергаются процессу декарбоксилирования с помощь нагревания, для получения из них привычных для организма, нейтральных каннабиноидов, которые и употребляются человеком в терапевтических и рекреационных целях (см. таблицу #1).

Изображение 1
Трихомы конопли, с железами, выделяющими каннабиноидные масла


С другой стороны, лимонен и многие другие монотерпены могут формироваться в пластидах секреционных клеток из пирофосфата геранила, который также может вступать в реакцию с изопентилом пирофосфата в цитоплазме клетки, синтезируя фарнесил пирофосфата, являющийся прекурсором, который локализируется с TRPV 1 рецептором в спинальном ганглии человека. Этот феномен предполагает наличие связи между этими соединениями, с рецепторами отвечающим за сенсорное восприятие ощущений механических ощущений организма. Также терпены являются самыми мощными по своему воздействию эндогенными лигандами на спаренном G-белковом рецепторе 92 (GPR).



Следует заметить, что подобный сложный процесс синтеза этих веществ требует наличие соответствующей среды в организме растения, с соблюдением свойственных ему натуральных процессов роста и метаболизма питательных веществ, к чему учёным ещё только предстоит найти рабочую, синтетическую альтернативу.



Так является ли конопля лишь крайне грубым средством для синтеза и доставки ТГК в человеческий организм? Или может быть соцветия растений являются прекрасной формой потребления этих лекарственных соединений, учитывая синергию всех находящихся в них веществ, включая полный потенциал активации всех свойств активных и неактивных компонентов, противодействие веществ друг другу, (что вполне ясно наблюдается в взаимодействии КБД и ТГК, где первое соединение ослабляет психоактивный эффект второго) а также всю сумму фармакокинетических и метаболических взаимодействий? Относительно недавно, научным сообществом было предположено четыре основных эффекта синергии каннабиноидов: 1)многоцелевое воздействие лекарства; 2) фармакокинетические эффекты, вроде улучшение растворимости и способности к усвоению среди употребляемых веществ; 3) взаимодействия соединений, стимулирующие сопротивляемость организма бактериальным инфекциям; 4) модуляция негативных побочных эффектов. Всё это, так или иначе, прослеживается при употреблении экстрактов из растений конопли.



В принципе, по наблюдениям доктора Мишулама, фитоканнабиноиды действуют по сходной с выделяемыми эндоканнабиноидной системой организма веществами схеме, оказывая воздействие синергией активных и неактивных соединений на рецепторы в теле человека, на что доктор сказал: «подобный пример синергии терапевтических веществ является вполне широко расхожим среди потребителей доказательством (на данный момент не подтверждённым экспериментально), что иногда само растение является куда лучшим лекарством, чем отдельные вещества, экстрагированные из него».



На самом деле, некоторые опыты, проведённые в лабораторных условиях, подтверждают, что экстракт из конопли, содержащий смесь различных фитоканнабиноидов и терпенов, имеет в четыре раза более сильный терапевтический эффект, нежели просто чистый, изолированный ТГК.



Авторы других работ заметили за натуральными экстрактами повышенное противоэпилептическое воздействие, превышающее эффект изолированных соединений каннабиноидов, а также то, что смесь ТГК и КБД модулирует воздействие характерных этим веществам эффектов на нейроны гиппокампа. 
С другой стороны, в некоторых примерах из старой научной литературы отмечается, что заметной разницы между воздействием смеси каннабинноидов и отдельными веществами при их курении и испарении не было зафиксировано.



Базовое воздействие, свойственное ТГК было зафиксировано у контрольной группы мышей, которые дышали паром отдельного каннабиноида. Дым с разной примесью КБД и КБХ не произвёл на мышей сколь либо иного, заметного воздействия. Подобные результаты этого эксперимента можно объяснить тем, что использовавшаяся в эксперименте конопля, из которой выделялись экстракты, содержала 2.11% ТГК, при концентрации каннабинола (КБН) на отметке всего в 0.3%, и КБД на отметке 0.05%. Можно разумно предположить, что столь низкая концентрация этих веществ, в сравнении с уровнем ТГК, просто не могла оказать ощутимый, модулирующий эффект. В качестве другого фактора, повлиявшего на результаты исследования, можно считать в от 4 до 8 раз большую концентрацию различных терпенов в «уличных» разновидностях конопли, чем в содержащих довольно низкую концентрацию этих веществ растений, предоставляемых для экспериментов с плантации NIDA, что неудивительно, поскольку анализ сортовых растений конопли, доступных на рынках стран Америки, континентальной Европы и Великобритании, обычно содержат высокую концентрацию этих ароматических веществ и психоактивного ТГК, в ущерб иных фитоканнабиноидных соединений.

Изображение 2
фитоканнабиноиды и биосинтез терпенов в тканях конопли


Как полагает большинство учёных, равно как и потребителей и культиваторов конопли, сортовые растения могут иметь существенные биохимические, фармакологические и феноменологические различия, обусловленные разным набором и концентрацией терпенов в каждом отдельном сорте. В этой работе также будет рассмотрена возможная синергия между ТГК и разными комбинациями терпенов, которая, по мнению доктора Мешулама, «может являться настоящим кладом для конопляной медицины»








Фитоканнабиноиды помимо ТГК: краткий обзор




Фитоканнабиноиды, как и следует из их названия, производятся только в растениях конопли (за несколькими исключениями, которые будут рассмотрены дальше по тексту), в ходе процессов, эволюционные и экологические причины существования которых не были раскрыты наукой до относительно недавнего времени.



Синтез ТГК в растения стимулирует интенсивное освещение. Помимо этого, уже довольно давно известно, что соединения КБГ и КБХ имеют противогрибковые свойства, в то время как молекулы ТГК и КБД проявляют сильный антибактериальный эффект.
Также стоит выделить крайне высокий уровень липкости трихом на поверхности растения, масла которых способны легко поймать в клейкую ловушку севших на них насекомых.



ТГКК и КБХК, равно как и КБДК и КБГК, имеют свойство стимулирования процесса некроза и разрушения клеток растений. Обычно эти каннабиноидные кислоты изолированы от тканей соцветий растений.



Процесс поломки трихом в процессе старения организма растения, естественным образом вызывает сокращение и увядание листвы, потребляющей для своего роста энергию света и питательные вещества, позволяя тем самым направлять необходимые ресурсы в соцветия растений, для стимуляции их роста и развития для последующего воспроизводства потомства. Помимо этого, ТГКК и КБГК также имеют свойства инсектицида.



В ходе многочисленных исследований, учёным удалось выявить в общей сложности более 100 различных видов фитоканнабиноидных соединений в марихуане. Тут следует отметить, что некоторые из этих веществ были распознаны в качестве ошибок в ходе процесса химического анализа, в то время, как большинство других соединений присутствует в организме растения лишь в крайне малых количествах, которые трудно выявить даже при тщательном поиске. Фармакология более распространённых соединений каннабиноидов была тщательно изучена учёными, результаты исследований которых будут рассмотрены в этой работе, с упор на их эффект, а также на их синергетическое взаимодействие друг с другом.

Таблица 1
Фармакологический функционал различных каннабиноидов

Структура фитоканнабиноида


Фармакологический эффект


Синергетические терпены

1)обезболивающее действие на СВ1 и СВ2 рецепторы



2)антиоксидант



3)бронхолитик



4)возможно применение в терапии Альцгеймера



5)терапевтический эффект в терапии язв желудка



6)расслабляет мышцы организма



7)противозудное




1)различные терпены



2)лимонен



3)пинен



4)лимонен, пинен и линалол



5)кариофиллен и лимонен



6)возможно линалол



7)возможно кариофиллен

1)антиоксидант



2)успокаивающий чувство тревоги эффект, обусловленный взаимодействием с 5-HT1а рецептором



3)противоэпилептичское средство



4)имеет цитотоксичный эффект на клетки раковых опухолей в области груди



5)сигнализирует аденозин А2а



6)эффективно в терапии MRSA



7) количество себоцитов в организме



8)возможно применение в терапии зависимости от наркотиков




1)лимонен



2)лимонен и линалол



3)линалол



4)лимонен



5)пинен



6)пинен, лимонен и линалол



7)кариофиллен

1)противовоспалительное и обезболивающее



2)противогрибковое



3)ингибитор усвоения АЕА



4)показало себя как антидепрессант в экспериментах с мышами




1)различные вещества



2)оксид кариофиллена



3)отсутствует



4)лимонен

1)раздражитель рецептора TRPM8 в терапии рака простаты



2)ингибитор усвоения GABA нейромедиаторов



3)противогрибковое



4)антидепрессант, действующий путём влияния на 5-НТа1 рецепторы



5)обезболивающее, блокирующее альфа-2 адреналин



6)кератиноцит в терапии псориаза



7)эффективно в борьбе с MRSA



8)противогиперальгезийное средство




1)различные вещества



2)фитол и линалол



3)оксид кариофиллена



4)лимонен



5)разные вещества



6)различные вещества могут дополнять этот эффект



7)пинен



8)кариофиллен

1)применение в терапии метаболического синдрома



2)противоэпилептическое средство



3)ингибирует липазы диацилглицерина




1)отсутствует



2)линалол



3)отсутсвует

имеет противоэпилептический эффект на гиппокамп



линалол

1)седативное



2)эффективно в борьбе с MRSA



3)раздражитель рецепторов TRPV2 в терапии ожогов



4)кератиноцит в терапии псориаза



5)стимулирует выделение белков, противостоящих росту раковых клеток




1)неролидол и мирцен



2)пинен



3)линалол



4)возможно линалол



5)лимонен




ТГК (см. Таблицу #1) является самым распространённым фитоканнабиноидом среди этой группы веществ, производимых в организме растения из алели сопряжённой с производством соединений КБД. ТГК является частичным раздражителем CB1 и CB2 рецепторов, химически аналогичным соединению AEA, лежа в основе многих известных терапевтических эффектов марихуаны, вроде обезболивающего воздействия, релаксации мышц и предотвращении мышечных спазмов.



Помимо этого, соединение ТГК имеет свойство бронхолитика; антиоксиданта с нейрозащитной функцией; противочесоточного средства, особенно эффективного в снижении симптомов холестатической желтухи, а также противовоспалительного, имеющего эффект в 20 раз превышающий силу воздействия одной порции аспирина или гидрокортизона.



ТГК обходит проблемы ингибирования ферментов COX-1 и COX-2, поскольку соединение вызывает подобный эффект исключительно при употреблении дозировок, в разы превышающих рекомендуемые терапевтические нормы.



КБД является самым распространённым каннабиноидным соединением в тканях технических и сорных разновидностей конопли, в общем являясь вторым по уровню концентрации фитоканнабиноидным соединением в растении. Исследования доказали универсальность фармакологических свойств этого соединения, доказав, что КБД обладает свойствами раздражителя СВ1 рецепторов ЭКС несмотря на свой низкий потенциал к вступлению в связь с ними, производя эффект, напоминающий в несколько раз ослабленное действие родственного соединения ТГК. Соответственно, при действии в связи с соединением ТГК, КБД имеет модулирующий эффект на негативные побочные эффекты, вызываемые его собратом, вроде повышенной нервозности, тахикардии, проявление чувства голода, а также состояния сильного успокоения, что было подтверждено в ход испытаний с людьми добровольцами и с лабораторными крысами.



Помимо этого, соединение КБД имеет такие терапевтические свойства обезболивающего; нейрозащитного антиоксиданта, превышающего по эффективности действие аскорбина и токоферолов, при этом не ингибируя действия СОХ ферментов; имеет свойство раздражителя TRPV1 рецептора, аналогичного капсацину, но не обладающему его токсичным эффектом; ингибирует процесс усвоения АЕА со слабым свойством предотвращения процесса гидролиза этого соединения.



Также КБД является раздражителем рецепторов GPR55 и GPR18, имея целебное воздействие на процесс миграции клеток, например в ходе эндометриоза.



КБД является анти конвульсивным веществом; средством, уменьшающим ощущение тошноты; цитотоксичным соединением, показавшим успех в терапии рака груди, а также других видов опухолей, при этом защищая здоровые клетки организма от распространения заболевания; показал эффективность против ФНО-альфа в ходе эксперимента с мышами, страдающими от симптомов ревматического артрита; усиливает работу аденозин рецептора А2А, путём ингибиции процесса транспортировки этого соединения в организме; Предотвращает процесс накопления прионов, защищая организм от характерного, нейротоксичного эффекта этих белков.



Помимо этого, экстракт КБД с примесями ТГК проявил сильное антигиперальгезийное воздействие на подопытных мышей, в сравнении с чистым КБД, не содержащим примесей, также понизив у них симптомы аллодинии и окислительного стресса, при этом улучшив их термальное восприятие и фактор роста и восстановления нейронов в коре мозга.



Также КБД хорошо проявил себя в борьбе с устойчивой к метициллину разновидностью золотистого стафилококка, при MIC концентрации в пределах 0.5–2нанограмма на микролитр. Одна работа 2005 года показала, что КБД также может противодействовать эффекту 5-гидрокситриптамина (5-HT) начиная с концентрации в 15 нанограмм. Несмотря на относительно высокую необходимую концентрацию, вещество продемонстрировало свою эффективность в ослаблении симптомов нервозности, снижения риска остановки сердца, устранении чувства тошноты, а также улучшении мыслительных способностей у мышей, страдающих от печёночной энцефалопатии.



Другое недавнее исследование продемонстрировало, что КБД в концентрациях около 30 миллиграмм при внутрибрюшной инъекции мышам, участвующим в тесте на «вынужденное плавание», смог в разы уменьшить состояние отсутствия мобильности у мышей, в сравнении с имипрамином, являющимся трицеклическим антидепрессантом, позволяя полагать, что КБД может иметь тонизирующий эффект, эффективный в терапии случаев тяжкой депрессии.
КБД также может замедлять процесс синтеза липидов в себоцитных клетках, в больших концентрациях провоцируя процесс отмирания клеток кожной ткани, поражённых акне.



Примером противодействия КБД свойствам соединения ТГК, являются наблюдения другой работы, изучавший влияние этих соединений на организм крыс, страдающих от лимфопении, где КБД в концентрации 5 миллиграмм, смог оказать сильное, обратное свойствам ТГК воздействие на СВ2 рецепторы ЭКС организма. Стоит отметить, что подобный эффект не проявляется в человеческом организме, даже при значительно более высоких дозировках КБД (в эксперименте, пределом стало количество в 800 миллиграмм чистого КБД),что можно объяснить различием в строении и функционировании рецепторов ЭКС у разных живых организмов.



Наконец, следует заметить, что экстракт набиксимола (препарат известный под торговой маркой Sativex) употребляемый в виде капель оральным путём, успешно помог пациентам, страдающим от разных видов раковых заболеваний в облегчении симптомов хронической боли, которая не поддавалась эффективной терапии опиатными лекарствами (врачи отметили 30% успех по сравнению с плацебо). В то же время, ТГК не имел никаких отличий от употреблённого плацебо. Все эти труды показывают не только эффективность соединения КБД, как отдельного терапевтического препарата, но и эффективность его синергичного воздействия на организм вместе с ТГК, которое усиливает полезное действие КБД, сглаживая побочные симптомы употребления ТГК.



КБХ (см. таблицу #1) не ингибирует синтез аденалитциклаза, в то же время показывая определённый уровень активности каннабиноидной тетраде в организме мышей, но исключительно при концентрации вещества в пределах превышающих 100 миллиграмм на килограмм, составляя при этом лишь только долю активных соединений, по сравнению с ТГК, и влияя на организм через механизмы отличные от привычных CB рецепторов.



Также за веществом замечены обезболивающие и противовоспалительные функции, антибиотическое и противогрибковое воздействие, цитотоксичный эффект на раковые клетки, а также сглаживающие воздействие на психоактивные эффекты ТГК.



При испытании на мышах, КБХ также продемонстрировало свою эффективность в качестве антидепрессанта. Другие испытания показали, что экстракт КБХ по своему действию сопоставим горчичным маслом в его стимуляции рецептора TRPA1, регулируемого Са++в клетках человеческой эмбриональной почки. Помимо этого, КБХ также замедляет процесс усвоения АЕА организмом.



В нормальных условиях жизни и развития растения, максимальный уровень производства КБХ в его тканях достигается на ранних стадиях жизни растения. Для получения экстрактов с высоким содержанием КБХ, медики используют технику экстракции с помощью холодной воды на молодых листьях юных растений, имеющий определённый генотип, более склонный к усиленному синтезу соединений КБХ.



КБГ (см. таблицу #1) является фитоканнабиноидным соединением, имеющим относительно слабое, частичное воздействие на рецепторы CB1 ( при 440 nM) и СВ2 (337 nM). Ранние исследования предполагают, что это соединение прерывает усвоение GABA соединений в большей степени, чем процесс усвоения ТГК или КБД, что даёт этому веществу эффект, расслабляющий мышцы.



Благодаря способности блокировать липоксигеназы, имеет болеутоляющие. а также снимающие кожные раздражения свойства, по силе своего эффекта превосходящие воздействие ТГК. Помимо этого, КБГ также продемонстрировало противогрибковое действие в ходе лабораторных испытаний. Относительно недавно также был замечен эффект большой концентрации этого вещества в сдерживании роста эпитилиоидной саркомы, а также раковых опухолей в области груди, что делает КБГ вторым после КБД по эффективности каннабиноидом, применимым в сфере онкологии. Также, в ходе эксперимента с мышами, за веществом были открыты эффекты антидепрессанта и средства, понижающего давление в кровяных сосудах.



Cтоит отметить, что КБГ ингибирует процесс образования кератиноцитов в организме, предполагая его эффективность в терапии симптомов псориаза. Также, поскольку КБГ оказывает сильное и заметное противодействие TRPM8, его можно рассматривать в качестве средства, эффективного в сдерживании роста и терапии раковых заболеваний простаты, а также болезней мочевого пузыря. Вещество является ингибитором усвоения организмом АЕА. Показывает определённый эффект в терапии MRSA.



Наконец, было обнаружено, что КБГ является мощным раздражителем альфа-2 адренорецептора, поддерживая синергичный обезболивающий эффект других фитоканнабиноидов, при этом также являясь средним по силе раздражителем 5-НТа1 рецептора, оказывая тем самым тонизирующий эффект, имеющий свойство антидепрессанта.



Обычно, концентрация КБГ в растении конопли довольно мала, хотя труды селекционеров помогли вывести сорта растений, не производящих ферменты превращающие это вещество в другие каннабиноидные соединения, что позволяет им производить исключительно чисты КБГ в больших количествах.



ТГКВ (см. таблицу #1) является пропиловым аналогом соединения ТГК, имеющим способность модулировать опьяняющий эффект этого вещества. При испытании силы психоактивного воздействия, ТГКВ показало 25% силы воздействия, характерного ТГК. Из других любопытных деталей об этом веществе, стоит выделить тот факт, что в низких концентрациях, он ослабляет психоактивное воздействие других каннабиноидов на рецептор СВ1, имея противоположный эффект при высоких концентрациях.



Основной терапевтической функцией, обнаруженной учёными за ТГКК при экспериментах на мышах, является стимуляция потери веса, то есть, способность вещества уменьшать общую массу тела, а также повысить синтез гормонов лептина и скорость производства энергии в организме. Помимо этого, вещество продемонстрировало противоэпилептический эффект при взаимодействии с мозгом грызунов, в частности при контакте с грушевидной железой мозга.



Установлено, что ТГКВ встречается в небольших количествах в тканях южноафриканских разновидностей конопли. Помимо этого, селекционеры смогли вывести несколько разновидностей растений, содержащих повышенную концентрацию этого вещества.



ТГКВ также показал в ходе экспериментов на мышах, свою эффективность в подавлении вызванной переизбытком карагенана гиперальгезии, с помощью воздействия на рецептор СВ2, а также уменьшение симптомов воспаления мягких тканей и появления боли, вызываемой избытком формалина, через воздействие на рецепторы СВ1 и СВ2.



КБДВ (см. Таблицу #1) является пропиловым аналогом соединения КБД. Вещество было впервые изолировано из растения в 1969 году, хотя до наших дней, оно было мало изученно. Чистое соединение КБДВ ингибирует липаз диацилглицерола (IC50 составляет 16.6 мюМ) и может уменьшить уровень активности соединения 2-AG, другого фитоканнабиноида. Помимо этого, эксперименты на мышах показали, что вещество имеет противоэпилептическое воздействие на секции гиппокампа, сопоставимое по своему эффекту фенобарбиталом или фелбаматом.



Наконец, остаётся соединение, называемое Каннабинол. Это вещество является не имеющим ферментного происхождения соединением, образующимся в виду окисления ТГК. Оно встречается в куда больших количествах среди выдержанных образцов растения конопли. Вещество почти не раздражает СВ1 и СВ2 рецепторы. Помимо этого, в ходе эксперимента на добровольцах, вещество было отнесено к неактивным компонентам растения, несмотря на то, что вещество имеет способность усиливать седативный эффект ТГК.



Помимо этого, за каннабинолом наблюдается противоэпилептические и противовоспалительные свойства. Также продемонстрировало себя в качестве эффективного антибиотика для борьбы с инфекцией MRSA (MIC 1 мюГрамм на mL). Каннабинол является подавителем рецептора TRPV2 (высокочувствительного термальный сенсор организма), что позволяет использовать это вещество в терапии серьёзных ожогов.



Как и КБГ, каннабинол предотвращает процесс выделения новых кератиноцитов, вне своего влияния на эндоканнабиноидные рецепторы организма. Также каннабинол стимулирует образование мезенхимальных стволовых клеток в костном мозге, позволяя нам полагать, что вещество способно повлиять на ускорение лечения ран костей. В крайне высоких концентрациях (IC50=145 мюМ), вещество может предотвратить выделение организмом веществ белковых соединений, ответственных за сопротивление раковым заболеваниям.








Терпены конопли: класс незамеченных соединений




Терпены являются отдельным классом соединений растительного происхождения, ранее считавшимся мудрецами древности «пятым элементом», некой «жизненной силой», или, проще говоря, духом растения. В эту группу входит несчётное количество различных соединений, из которых только 15–20,000 веществ было полностью изучено и описано наукой. Именно терпены, а не каннабиноиды, отвечают за характерный аромат различных растений конопли. Учёные зафиксировали в около 200 разных терпенов в составе конопли, хотя большая часть из этих веществ ещё не была изучена фармакологами.



Обычно, терпены имеют не более чем 1% концентрацию в шишках конопли, хотя они представляют собой около 10% покрова трихом. В общем, в конопле преобладают монотерпены (лимонен, мирцен, пинен), обладающие высокой летучестью. Испаряясь с живых растений в пределах всего 5%, долгая сушка шишек значительно увеличивает уровень испарения терпенов из растительных тканей. Именно поэтому, после процесса приготовления конопли к употреблению, в материале начинают преобладать сесквитерпены, в частности, карофилен, часто встречающийся в конопляных экстрактах.



В растении также случаются случаи «фитохимического полиморфизма», поскольку конопля старается стимулировать выделение соединений вроде лимонена и пинена в соцветиях, в качестве репеллента от насекомых, в то же время направляя сесквитерпены, имеющие очень горький вкус, в листву на нижних ветках, для отпугивания травоядных животных. С эволюционной точки зрения, терпены существуют в множестве сложных и крайне разнообразных по своему составу смесей веществ, имеющих структуру, подходящую для выполнения различных, узких экологических функций.



Состав терпенов контролируется генетикой растения, в том плане что конопля способна сама выделять все ферменты, необходимые для производства различных соединений. Некоторые ферменты способны стимулировать производство нескольких видов веществ, поэтому, согласно сформулированному доктором Мешуламом «закону скупости», растение не сможет производить одну разновидность терпена в избытке. Различное соотношение моно и сесквитерпенов определяет функциональность некоторых механизма растения, например, вязкость его листвы. Высокая вязкость означает, что поверхность растения будет покрыта плотным слоем смолы, исполняющей функцию защиты растения от насекомых-вредителей. Попавшие в смолу насекомые, подвергаются действию инсектицида, в форме фитоканнабиноидных кислот, что также показывает эффект синергичного действия различных соединений внутри организма растения, в данном случае, обеспечивая коноплю природным механизмом защиты.



Как и в случае с каннабиноидными соединениями, производство соединений терпенов возрастает при обильном освещении растения и уменьшается при переизбытке удобрений в почве. Как показал опыт с растениями, росшими в теплице, повышенная концентрация терпенов, равно как и больший показатель урожайности, был зафиксирован за теми кустами конопли, которые росли при относительном недостатке азота в удобрениях.



Стоит отметить, несмотря на тот факт, что состав терпенов зависит в основном от генетики, а не окружающей среды растения, в поддержании сорта растений с определёнными терпенами может быть достаточно трудным процессом, в виду того, что конопля размножается методом перекрёстного опыления. Вариантом избежать подобного рода трудностей, является культивация растений путём снятия клонов с одного куста прародителя, для их последующей культивации в строго контролируемых условиях роста. Подобная практика уже успешно применяется некоторыми фармацевтическими компаниями, занимающимися производством лекарств на основе конопли.



Европейская Фармакопея, в шестом издании справочника, приводит список из 28 эфирных масел, содержащихся в конопле. Эти вещества состоят из терпенов, являющихся довольно многофункциональными соединениями. Эти вещества являются липофилами, способными взаимодействовать с мембранами клеток; ионными каналами нервной и мышечной системы; рецепторами нейромедиаторами; рецепторами, спаренными с G-белком; вторичными посредниками нервной системы, а также с ферментами организма. Все рассматриваемые в этом материале соединения терпенов были изучены санитарной службой США или иными регулирующими организациями, вроде Ассоциации изготовителей пищевых добавок, и признаны безопасными для человеческого употребления. Помимо употребления в пищу, терпены безопасны и при контакте с кожей человека в сыром виде, за небольшим исключением того, что в окислённом состоянии эти вещества могут вызвать аллергическую реакцию у некоторых людей. Если вас заинтересует более подробная информация о соединениях, которые не будут подробно рассматриваться в этом тексте (как например, 1,8-синеол, также известный как эвкалиптол; пулегон; альфа-терпинеол; терпинеол-4-ol; ро-цемен; борнеол и дельта- 3- карен), то вам стоит обратиться к работе Мак Партланда? и Руссо (2001 год).



Имеют ли терпены конопли какое либо заметное влияние на эффект каннабиноидов? Компоненты терпены, содержащиеся в тканях растения в количествах превосходящих 0,05% от доли активных соединений официально фиксируются учёными, как вещества, представляющие фармакологический интерес. 
Эксперименты с животными подтверждают феномен синергии каннабиноидов и терпенов. Например, мыши, целый час контактировавшие с частицами терпенов, рассеянных в воздухе испытательной среды, испытали сильный стимул к активной работе мозга, что предполагает наличие за этими соединениями своих собственных психоактивных эффектов, отличных от действия каннабиноидов. Даже в крайне малых концентрациях, терпены имеют определённый эффект на активность головного мозга и нервной системы. Подобная концентрация вполне соответствует в количестве стандартными мерами дозировки терапевтических экстрактов с ТГК, ныне применяемых в различных контролируемых клинических исследованиях.



Видимые эффекты при употреблении крайне малых количеств терпенов со вкусом апельсина (в основном лимонен, 35.25% повышении в активности мозга у мышей), можно объяснить их способность к быстрому усвоению организмом и концентрацией этих соединений и липофильных церебральных структур. Аналогичная активность мозговой деятельности была зафиксирована и в ходе эксперимента с людьми-добровольцами.



Лимонен сам по себе является очень биодоступным для человеческого организма веществом, на 70% усваиваемым при дыхании. Другой терпен, называемый пиненом, усваивается при дыхании на 60%. Помимо этого, учёные также изучили фактор усвоения терпенов при их употреблении в пищу, вводе в форме инъекций и иных методах употребления. Например, в ходе одного эксперимента, 1500 миллиграмм пахнущего лавандой экстракта, содержащего 24.7% концентрацию линалола ( масса активных веществ около 372 миллиграмм), растирались по коже мужчины испытателя, весом в 60 килограмм, на протяжении 10 минут. В результате растирания маслами, концентрация терпенов в плазме добровольца возросло до отметки в 100 нанограмм на миллилитр крови через 19 минут после завершения процедуры. Период полураспада усвоившихся организмом веществ составил 13.76 минут.



Помимо этого, было установлено, что применение масел и экстрактов конопли, содержащих терпены, вроде лимонена и пинена, на мышах, стимулирует выделение эстрадиола через кожу животных.



Выращенная и обработанная по государственной лицензии конопляная продукция, предоставляемая официальными системами распространения медицинской марихуаны, существующих в странах, вроде Нидерландов и Канады, облучают шишки с помощью гамма радиации, с целью уничтожения палочковидных бактерий. Несмотря на то, что подобная техника используется для бактериальной дезинфекции большого разнообразия растений, употребляемых в пищу, никто не изучал безопасность применения данной технологии на растения, употребляемые при курении. Помимо возможного риска для здоровья, следует отметить, что гамма радиация значительно уменьшает количество терпенов в шишках. Тесты показали, что облучение уменьшает уровень концентрации линалола в кориандре, а также концентрацию мирцена и линалола в апельсиновом соке.

Таблица 2
Фармакологический эффект терпенов

Терпен


Структура вещества


Типичный источник вещества


Фармакологический эффект


Синергетические каннабиноиды


Лимонен

лимон




1)мощный стимулятор работы имунной системы организма;



2)успокоительное, воздействующее на 5-HT1а;



3)вызывает отмирание раковых клеток при терапии раковой опухоли груди;



4)эффективно в борьбе с бактериями, вызывающими симптомы акне;



5)эффективно в борьбе с дерматофитами;



6)показывает эффект в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни




1)КБД



2)КБД



3)КБД и КБГ



4)КБД



5)КБГ



6)ТГК



А-Пинен

сосна




1)противовоспалительное, действующее на PGE-1 рецептор



2)бронхолитик



3)ингибитор ацетилхолинэстераза, способствующий улучшению памяти




1)КБД



2)ТГК



3)КБД и возможно ТГК



В-Мирцен

хмель




1)противовоспалительное, действующее на PGE-2 рецептор



2)обезболивающее, противодействующее воздействию налаксона



3)обезболивающее, снотворное и средство для расслабления мышц



4)предотвращает возникновение рака печени, противодействуя афлатоксинам




1)КБД



2)КБД и ТГК



3)ТГК



4) КБД и КБГ



Линалол

лаванда




1)Успокоительное



2)проявило седативный эффект в ходе экспериментов с мышами;



3)местное обезболивающее;



4)оказывает обезболивающий эффект, действуя на А2а рецепторы;



5)противоэпилептическое, действующее против глютаминовой кислоты




1)КБД и возможно КБГ



2)ТГК



3)ТГК



4)КБД



5)ТГКВ, КБД и КБДВ



B-Кариофиллен

чёрный перец




1)противовоспалительное средство, действующее на PGE-1 и имеющее эффект, по силе сравнимый фенилбутазоном



2)защищает клетки кишечного тракта от разрушения; противомалярийное средство



3)выборочный раздражитель СВ2 в малых количествах (100 nM)



4)возможно применение в качестве противозудного средства



5)может быть эффективно в терапии зависимости от наркотиков




1)КБД



2)ТГК



3)неизвестно



4)ТГК



5)ТГК; КБД 



Оксид кариофиллена

мелисса лекарственная




1)эффективное средство для борьбы с грибком в области ногтей, сравнимое по силе с циклопироксаломином и сулканазолом



2)инсектицидное свойство




1)КБХ и КБГ



2)ТГКК и КБГК



Неролидол

апельсин




1)Седативное средство



2)помогает другим препаратам более эффективно просачиваться через поры кожи



3)мощное противомалярийное средство



4)эффективно в терапии лейшманиоза




1)ТГК и КБН



2)отсутствует



3)неизвестно



4)неизвестно



Фитол

зелёный чай




1)Продукт распада хлорофилла



2)предотвращает тератогенез витамина А



3)имеет свойства GABA соединений, путём ингибирования SSADH




1)отсутствует



2)отсутствует



3)КБГ




D-Лимонен является терпеном, встречающимся особенно часто в лимоне и других цитрусовых фруктах (см. таблицу #2). Это соединение является вторым по широте распространения терпеном на Земле, а также прародителем многих других монотерпенов ( см. Иллюстрацию #2) благодаря сложным процессам синтеза новых веществ, проходящим в каждом уникальном виде растения. К сожалению, науке ещё до сих пор неизвестно, как этот механизм синтеза терпенов работает у конопли.



В случае конопли, избыточное количество лимонена в тканях растения может служить наглядной демонстрации конвергентной эволюции, подтверждающий гипотезу о том, что этот монотерпен имеет крайне важную роль в экологических процессах.



В ходе нескольких независимых друг от друга исследований, проведённых на мышах, удалось установить, что лимонен, содержащийся в маслах цитрусовых фруктов, имеет свойство облегчать чувство тревоги. Было зафиксировано, что вещество стимулирует процесс выделения серотонина в префронтальной коре головного мозга, и допамина в области гиппокампа. Пользу этих данных в терапии людей, подтверждает другая работа, в ходе которой группа добровольцев, страдавших от тяжких форм депрессии, входила в контакт с растворёнными в воздухе цитрусовыми терпенами на протяжении курса терапии. Согласно результатам персональных тестов по окончанию, 9 из 12 участников опыта смогли прекратить принимать лекарства антидепрессанты. Помимо этого у них был отмечен общий уровень роста активности имунной системы организма.



Лимонен также обладает свойством вызывать апоптоз среди клеток раковых заболеваний груди, и ныне используется в медицине, после успешных клинических испытаний. Последующие испытания с крысами также выявили полезный, седативный эффект у непосредственного метаболита лимонена, пиреллической кислоты.



Также на лимонен был заявлен патент, утверждающий, что это соединение облегчает симптомы Гастроэзофагеальной Рефлюксной Болезни.



Цитрусовое масло, содержащее лимонен, зарекомендовало себя в качестве эффективного средства от грибковых инфекции кожи. Вещество обладает большой биодоступностью, что позволяет ему быстро метабилизироваться организмом в залежи терпенов в тканях головного мозга. Это вещество крайне нетоксично (Предполагаемая смертельная доза составляет 0.5–5 грамм вещества на килограмм веса потребителя) и не вызывает аллергических реакций.



B-Мирцен, другой часто встречающийся в составе конопли монотерпен (Таблица #2) с множеством различных свойств: ослабление симптомов воспаления мягких тканей, путём взаимодействия простагландина Е-2 (PGE-2); блокировка усвоения печенью канцерогенных соединений путём выделения афлатоксина.



Из любопытных фактов, следует отметить, мирцен проявил седативное действие на подопытных мышей, хотя это его свойство блокируется налаксоном, другим успокоительным препаратом. Вполне возможно, оба вещества действуют на один рецептор, называемый альфа-2 адренорецептора. 
Тест Эймса показал, что мирцен не имеет мутагенных свойств.



Свойства мирцена, в качестве седативного вещества, известны народной немецкой медицины, использующей настойки на основе хмеля, содержащего это соединение, в качестве средства от бессонницы. Сильные седативные свойства за мирценом отмечают также испытания на животных, в ходе которого было зафиксировано, что соединение сильно расслабляет мышцы подопытных животных, а также значительно усиливает снотворный эффект барбитуратов.
Благодаря этим известным фактам, исследователи полагают, что в растении конопли, мирцен также выполняет седативную функцию. Его чрезмерное потребление вместе с ТГК является причиной ощущения эффекта ступора, вызываемого некоторыми видами растений, который крайне ценится среди определённых групп рекреационных потребителей марихуаны.



А-Пинен является бицекличным монотерпеном (таблица #2) наиболее часто встречающимся в природе, чем любой иной терпен. Он встречается в большом разнообразии растений, в частности среди хвойных деревьев, а также растений, имеющих свойство репеллента от насекомых. 
Благодаря своему взаимодействию с рецептором PGE-1, в небольших количествах, пинен может применяться в качестве противовоспалительного средства и бронхолитика.



Масла, содержащие пинен, выделяют растения вида Sideritis и Salvia. Этот продукт показал себя в качестве эффективного антибиотика в борьбе с MRSA. как считают учёные, эти масла могут быть полезными в качестве антибиотика широкого спектра действия.



Помимо этого, А-пинен формирует биосинтетическую базу для лиганды рецептора СВ2, вроде HU-308. Соединение также является ингибитором ацетилхолинэстераза, что помогает улучшить память организма (испытание проводилось при IC50 равном 0.44 mM). Это свойство позволяет данному терпену служить в качестве вещества, противодействующего эффекту ТГК, вызывающего потерю кратковременной памяти.



D-Линалол является монотерпеном спиртом (Таблица #2), встречающимся в растении лаванды. Успокоительные, психотропные свойства этого соединения уже давно известны учёным. Любопытно отметить, что ацетат линалила, другого терпена, характерного для лаванды, превращается в линалол при попадании в полость кишечника. Эксперименты с мышами подтверждают седативные свойства этого соединения.



В традиционной ароматерапии, маслам лаванды, содержащим линалол, приписывались свойства облегчения ожогов, при котором рана заживала, не оставляя шрамов. Позже было установлено, что анестетический эффект лианлола соизмерим с воздействием прокаина и ментола.



Также анестетические свойства соединения подтвердила другая серия испытаний с мышами, в ходе которой подопытные животные потеряли чувствительность к нагреванию, до администрации им вещества, раздражающего аденозина А2А.



Линалол показал антиноцициптевные свойства в области ионтропических рецепторов глутаминов, при употреблении больших доз. Также вещество демонстрирует противоэпилептические и антиглютоматные свойства. Вещество, в форме экстракта базилика, смогло предотвратить припадки при отравлении пентилентетразолом, пикротоксином и стрихнином.



Говоря об эффективности линалола в качестве средства для терапии болезни Аспергера, его присутствие в организме уменьшает уровень выделения К+ стимулированных глютаминовых кислот в синапсах головного мозга. Говоря об эффектах употребления подопытными мышами линалола, исследователи пишут: «В общем, хочется сказать, что способность вещества модулировать работу систем GABA и глютоминовых рецепторов, в большей части и объясняет седативный, противоэпилептический эффект, вызываемый усвоением вещества в форме эфирных масел».



Наконец, следует отметить, что линалол также является эффективным препаратом в терапии лейшманиоза. Экстракт эфирных масел лаванды также использовался в ходе одной хирургической операции, в качестве вещества, уменьшающего потребление организмом опиоидов.



B-Кариофиллен является самым распространённым в тканях конопли сесквитерпеном (Таблица #2) эволюционной ролью которого заключается в привлечении к растению хищных насекомых, способных съесть вредителей на его поверхности. Крайне часто, это вещество оказывается самым распространённым терпеном в экстрактах конопли, в особенности, если продукт был извлечён в процессе нагревания.



Кариофиллен встречается в чёрном перце и бальзаме кокайбы. Это вещество имеет противовоспалительный эффект, благодаря воздействию на PGE-1 рецепторы. В силе эффекта на организм сравнима с токсичным фенилбутазоном. Также масла, содержащие этот терпен, сравнивались в силе эффекта с этодолаком и индометацином. В отличии от предыдущих перечисленных препаратов, кариофиллен не токсичен и обладает цитозащитным эффектом на клетки стенок кишечника и полости желудка. Один врач в Британии ранее даже зафиксировал успешный факт применения экстракта конопли в лечении язвы двенадцатипёрстной кишки.



Также кариофиллен имеет противомалярийное свойство. Что более важнее для нас в кариофиллене, так это то, что вещество является селективным раздражителем СВ2 рецептора (100 nM), что сделало этот терпен первым веществом, отличным от фитоканнабиноидов, способным взаимодействовать с эндоканнабиноидными рецепторами. Последующие эксперименты на мышах показали, что пища, содержащая кариофиллен в минимальной концентрации в 5 миллиграмм, обладает сильным обезболивающим и противовоспалительным эффектом, не вызывающим ощущения сонливости.



Учитывая что ему не свойственны психоактивные эффекты иных соединений, являющихся раздражителями СВ2 рецепторов, кариофиллен может использоваться в качестве универсального обезболивающего. Содержащие его экстракты можно употреблять внутрь, а также применять наружно, например для терапии дерматита. Поскольку вещество уже прошло процесс окисления, оно не вызывает каких либо аллергических реакций.



Неролидол является сесквитерпеном-спиртом, обладающим ощутимым седативным эффектом. В небольших концентрациях этот терпен встречается в шкурках апельсинов, а также других цитрусовых фруктов (Таблица #2).



При испытании на крысах, у которых искусственным путём была спровоцирована аденома в области кишечника, неролидол смог замедлить рост опухоли. Также вещество оказалось эффективно в защите кожи от проникновения соединений 5-фторацила, что вместе с его противогрибковыми свойствами делает неролидол эффективным препаратом для лечения кожных инфекций.



Помимо этого, неролидол ещё имеет свойства противолейшмалиозного и противомалярийного средства, также проявляя эффект против паразитов в организме. При этом само вещество полностью нетоксично и не провоцирует аллергической реакции.



Оксид Кариофиллена (Таблица #2) является оксидом сесквитерпеном, содержащимся в составе бальзам мелиссы лекарственной, а также в листве эвкалипта, содержащей масла с этим веществом (средняя концентрация 43.8%).



В организме растений, это вещество исполняет роль репеллента насекомых и противогрибкового средства. Как и следует полагать, экстракты с оксидом кариофиллена продемонстрировали свою эффективность в качестве противогрибкового препарата в лечении симптомов онихомикоза, сравнявшись в силе целебного эффекта с циклопириксоламином и сулканозолом. При 8% концентрации раствора, применяемого к поражённым грибком участкам ногтей, болезнь прошла через 15 дней терапии. Как и кариофиллен, его оксид также является нетоксичным и не взывающим аллергических реакций веществом.



Ещё один эксперимент установил за соединением способность предотвращать формирование тромбов в сосудах сердца. Также стоит отметить любопытный факт, что именно благодаря оксиду кариофиллена, собаки могут обнаруживать коноплю.



Фитол (Таблица #2) является дитерпеном, возникающем в растении, в качестве побочного продукта распада хлорофилла токоферола. Часто встречается в экстрактах масел конопли.



За веществом отмечено свойство останавливать процесс тератогенезиса, спровоцированного избытком витамина А, путём заморозки конверсии ретинола в его опасный метаболит, третиноиновой кислоты. Фитол также имеет возможность усиливать GABA экспрессивность путём ингибиции сукцинилового полуальдегида дегидрогеназа, фермента способного разрушать это вещество на более простые соединения. Именно благодаря этой функции фитола, за салатом латуком и зелёным чаем замечаются лёгкие седативные свойства, несмотря на то что последний имеет в своём составе кофеин.








Возможные способы применения синергии фитоканнабиноидов и терпенов




Конопля и акне



В малых концентрациях, молекулы АЕА симулируют процесс синтеза липидов при себоцитах в сальных железах, при более крупных дозах вызывая апоптоз клеток, что позволяет полагать наличие связи между этим соединением и действием ЭКС.

 


Концентрация КБД в пределах 10–20 мюМ не влияет на базовый процесс синтеза липидов при SZ95 себоцитах, в свою очередь блокируя стимулирующий эффект со стороны АЕА и арахидоновой кислоты. Более крупные концентрации КБД (30–50 мюМ) вызывают процесс апоптоза себоцитов, стимулируемый присутствием соединений АЕА.



Способность КБД стимулировать выделение Ca++ блокировалась рутением красным, веществом, исполняющим функцию ингибитора TRP рецепторов. Глушение РНА передаваемых сигналов TRPV1 и TRPV3 не смогла смягчить эффекты КБД. Тем не менее эксперименты помогли учёным выявить, судя по причинно следственным связям, истинную сферу работы рецептора TRPV4, ранее считавшегося регулятором осмотического давления в сосудах организма. 
Учитывая способность КБД легко впитываться в организм через кожу, каннабиноиды можно помешать непосредственно на очаг акне, для стимуляции работы сальных желёз в участках кожи, затронутых болезнью.



Также стоит отметить, что терапевтический эффект на акне способны оказать и терпены, присутствующие в конопле. В ходе ряда экспериментов с применением двух цитрусовых масел с высокой концентрацией лимонена, выяснилось, что это соединение само по себе способно приостанавливать рост и размножение бактерий Propionibacterium acnes, являющихся возбудителем акне, при этом показывая большую эффективность (MIC 0.31 mL•mL-1), чем триклосан. Изолированное соединение линалола имело MIC равный 0.625 mL• mL-1.



В обоих случаях, соединения линалола прервали рост фактора некроза тканей, предполагая наличие за ними побочного противовоспалительного эффекта. Другие исследования подтверждают, что аналогичное влияние на акне имело применение экстрактов листвы эвкалипта.



Учитывая минимальную токсичность КБД и терпенов, что подтверждают выше перечисленные работы, мы можем приступить к разработке новых средств терапии акне с применением экстракта КБД, содержащего примеси некоторых терпенов. Использование подобного, многофункционального препарата сможет очень быстро стать заменителем куда менее надёжного и безопасного лекарства, изотретиноина.



Метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA)



В 2005 году, MRSA стала причиной 10% диагнозов септицемии в больницах США. В этом же году, от бактерии в стране погибло 18,650 человек, в разы превышая по показателю смертности СПИД\ВИЧ инфекцию. Как смогли установить учёные, КБД и КБГ имеют способность предотвращать развитие и рост количества этих бактерий ( при показателе MIC в 0.5–2 mg•mL-1).



Среди терпенов, наиболее эффективным средством для борьбы с MRSA стал пинен, содержащийся в экстракте Sideritis erythrantha. Помимо этого, соединение также смогло уничтожить и другие культуры бактерий, невосприимчивых к стандартным антибиотикам. По силе своего эффекта, пинен можно сравнить с ванкомицином, антибиотиком нового поколения.



Масло Salvia rosifolia, с 34.8% концентрацией пинена также оказалось крайне эффективным в борьбе с MRSA (MIC125 mg•mL-1).



Помимо этого, монотерпены имеют способность быстро просачиваться через кожу, что позволяет использовать их в связке с другими видами антибиотиков, для усиления их общего эффекта.



Учитывая, что КБГ может производиться в избытке в тканях некоторых разновидностей конопли, не способных производить ТГК, эти сорта можно легально можно будет использовать в качестве источника целебных экстрактов. Подобный вид растений конопли производит не только КБГ, но и большое количество пинена, что позволяет использовать масла в качестве мощного и безопасного антисептика.




Применение синергии в психофармакологии: терпены и фитоканнабиноиды в терапии депрессий, нервных расстройств, бессонницы, бредовых расстройств и психологической зависимости




Научный анализ возможности применения терпенов в психиатрии осложняется различными вопросами о методологии испытаний, проблемами субъективной изменчивости результатов и банальной нехваткой желания или возможности среди учёных, чтобы провести клинические испытания высокого уровня. Таким же образом обстоят дела и со стороны фитоканнабиноидов.



Довольно большой объём практических данных, предполагает, что эндоканнабиноидная система организма способна регулировать симптомы серьёзных депрессивных и нервных расстройств, а также синдромов ПТР, вызываемых определёнными психологическими раздражителями. Для предотвращения инцидентов с нежелательными побочными эффектами (чувство паранойи; психозы), эксперты предлагают использовать экстракты с высоким содержанием КБД, способным сгладить силу психоактивного эффекта других каннабиноидов.



Безусловно, такая широкая, отдельная тема, как применение конопли в психиатрии не будет рассматриваться в этой работе. Однако, с точки зрения проявления синергии каннабиноидов и терпенов, психиатрическая терапия представляет для нас интерес. Несмотря на то, что позитивное влияние ТГК на симптомы депрессии всё ещё не доказано, учёные и врачи вполне согласны, что экстракты с КБД и КБГ и терпенами имеют благотворный эффект на человеческую психику. Учитывая предыдущие опыты с цитрусовыми маслами, аромат которых оказывал благотворное влияние на депрессию, можно учитывать, что подобный экстракт будет иметь видимый эффект.



В ходе лабораторного эксперимента, группа мышей была введена в контакт с растворённым в воздухе экстрактом КБД и терпенов. В результате вдыхания вещества, у животных активировался нейрогенез в области системы обаняния. Это является довольно интригующим открытием, поскольку подобный механизм стимуляции нейропластичности характерен для депрессии. То есть, потенциально, каннабиноидные экстракты могут изменять процесс формирования нервных соединений у людей с психическими расстройствами. Аналогичным образом, экстракты могут помогать в терапии психологической зависимости. Теоретически, перед нами целая новая сфера применения каннабиноидов, основанная на их синергии с терпенами.



Поскольку КБД имеет огромное количество эффектов на активность 5-HT1A, можно предполагать, что экстракт, содержащий это вещество со сторонними терпенами, может использоваться в контроле нервного напряжения и стрессовых состояний. Данную гипотезу подтверждают результаты эксперимента, проведённого с добровольцами, введёнными в состояние тревоги.



Аналогичное успешное применение КБД экстрактов подтверждает другой эксперимент, изучавший влияние каннабиноидов и их антуража на поведение людей, диагностированных социофобией. Результаты опыта показали значительное статистическое улучшение здоровья среди пациентов, получивших экстракты, а не плацебо. Подобный эффект экстракта можно объяснить наличием в нём подавляющих чувство тревоги терпенов, вроде лимонена и линалола.



ТГК продемонстрировал свою эффективность в ходе одного клинического испытания, где он успешно смог облегчить симптомы делирия у 11 людей, страдающих болезнью Альцгеймера. Каннабиноид, сам по себе являющийся ингибитором ацетилхолинэстераза, также способен предотвращать накопление характерных для Альцгеймера вредоносных соединений, вроде амилоида B-пептида, в тканях головного мозга. Безусловно, к оказанный на участников испытания седативный и уменьшающий чувство тревоги эффект, можно значительно усилить, дополнив концентрацию ТГК долей КБД.



Другие исследования смогли подтвердить практическим путём, что смешанные в определённой пропорции масла КБД и ТГК, могут предотвратить проявление феномена потери кратковременной памяти в процессе употребления экстракта.



Некоторые учёные предполагают, что само соединение КБД является причиной уменьшения концентрации В-амилоидов в организме пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера. Помимо этого, содержащиеся в смеси вместе каннабиноидами терпены, вроде лимонена, пинена и линалола, помогают успокоить пациентов и улучшить их тонус, что в общем идёт на благо терапии.



Также, занимающиеся изучением свойств конопли не прошли мимо её влияние на сон. В частности, медики хотят отметить, что благодаря седативному и обезболивающему эффекту, каннабиноиды позволяют тяжелобольным людям хорошо отдохнуть во сне. В отличии от снотворных препаратов, фитоканнабиноиды стимулируют естественную сонливость, позволяя потребителям насладиться очень крепким и долгим сном. Безусловно, в этом отношении каннабиноидам также помогают терпены, содержащиеся в употребляемом продукте. Наиболее полезными в достижении необходимого седативного и расслабленного эффекта при курении, в смесь следует добавить высокую концентрацию кариофиллена, линалола или мирцена.



Тема формирования зависимости от конопли является довольно неоднозначной темой для обсуждения. Некоторые медики заметили, что несколько капель экстракта, введённого в организм пероральным путём, значительно облегчают симптомы абстиненции от регулярного употребления каннабиноидов. Куда более любопытнее, с точки зрения медицины, является способность активных соединений конопли воздействовать на механизмы формирования иных видов физиологической и психологической зависимости, в частности, зарекомендовавшие себя, как крайне эффективное средство в борьбе с пристрастием к кокаину. Особенно в этом плане, выделяется КБД.



В ходе эксперимента на мышах, смесь КБД и ТГК в концентрации 4 мг•кг-1, смогла снять у животных привязанность к у потреблению кокаина и метамфетамина. При этом, применявшийся экстракт конопли, содержащий КБД, сам по себе не вызывал никаких психоактивных эффектов у подопытных. КБД, в концентрации 5 мг•кг-1•d-1, также смог подавить зависимость от героина у другой группы мышей, заметно ослабив модели поведения и стимулы, побуждавшие животных на поиск наркотика. Вещество оказалось крайне эффективным даже спустя 2 недели после временного прекращения его применения.



КБД имеет свойство обращать процесс химического взаимодействия молекул героина с AMPA и CB2 рецепторами, в области прилижащего ядра головного мозга человека. Авторы работы рекомендуют медицинскому сообществу серьёзно рассмотреть применение КБД в качестве средства терапии психологической тяги к героину, а также случаев возвращения к потреблению наркотика.



Другая недавняя и довольно любопытная работа, связанная с проблемой феномена зависимого поведения, сообщает о том, что люди, повредившие регион мозга, именуемый инсулой, не испытывают чувства психологической тяги к сигаретам. Вывод этой работы предполагает, что именно этот регион мозга может иметь прямую связь с механизмами нашего организма, обуславливающего зависимое поведение. Эту гипотезу подтверждает ряд других исследований, установивших, что инсула также регулирует зависимость от потребления спиртного, кокаина и героина.



В ходе другого исследования, группе добровольцев, была перорально введена 600 миллиграммовая доза КБД. Проведённое после употребления каннабиноидов процедура магнитно-резонансной томографии показала, что КБД уменьшает уровень активность в левой доле инсулы, при этом не вызывая какого либо характерного для конопли психоактивного или седативного эффекта. Подобным образом можно предполагать, что по своему воздействию, КБД может регулировать деятельность этой части мозга, контролируя проявление зависимого поведения.



Ещё одно исследование установило, что люди, употребляющие сорта конопли с повышенной концентрацией КБД, в ходе курения демонстрируют значительно меньший интерес к раздражителям, характерным для определённых форм зависимого поведения. Авторы этой работы считают, что КБД модулирует факторы, подкрепляющие зависимое поведение по отношению к психоактивным субстанциям, в том числе и спиртного, при этом вещество выполняет эту функцию крайне эффективно, как на пациентах только начавших курс терапии, так и среди людей повторно начавших потребление наркотиков. На этот счёт, одно исследование также отмечает, что КБД помогло нескольким людям избавиться от психологической зависимости, связанной с потреблением психоактивной марихуаны.



В подобных случаях применения КБД, терпены также играют важную, дополняющую эффект каннабиноидов, роль. В ходе клинического испытания, посвящённого изучению эффективности терпенов в терапии зависимого поведения, группа из 48 хронических курильщиков вдохнула ароматический экстракт масел чёрного перца. Контрольная группа добровольцев получила мятное плацебо, со вкусом ментола. В итоге было установлено, что контакт с частицами перца в воздухе значительно смог уменьшить среди участников опыта желание курить, путём раздражения стенок бронхов. По сути, вещество смогло симулировать эффект курения, в полном отсутствии табака, никотина и акта курения. Несмотря на то, что авторы исследования приписывают этот феномен психологическим факторам среди участников, а не фармакологическому воздействию активных веществ. Учитывая перечень терпенов, содержащихся в перце, следует полагать, что эффект на желание употреблять табак могли иметь соединения терпенов, в частности: мирцен, оказывающий седативный эффект; пинен, помогающий сосредоточению внимания и умственной активности; и конечно же кариофиллен, способный через эндоканнабиноидные рецепторы действовать на центр мозга, регулирующий зависимое поведение.



Рецепторы СВ2, модулирующие работу механизма формирования зависимого поведения, представляют собой допаминные нейтроны в вентральной области покрышки и в секции прилежащего ядра головного мозга. Эксперимент на мышах, в ходе которого подопытным животным были введены микро инъекции JWH144, с целью активации СВ2 рецептора, показал, что раздражение эндоканнабиноидных рецепторов останавливает процесс выработки допамина в нейронах, что помогло значительно уменьшить уровень потребления кокаина среди животных. Кариофиллен, будучи очень сильным, селективным раздражителем СВ2 рецепторов, вполне вероятно может иметь аналогичный эффект на поведение организма, будучи при этом совершенно нетоксичным, безопасным веществом. Совместное действие кариофиллена с КБД может значительно усилить эффективность обеих групп веществ, при их использовании в терапии зависимости.








Приручение ТГК: вещества в антураже каннабиноидов, противодействующие интоксикации




Многие научные источники признают ограниченный терапевтический потенциал за чистым ТГК, применяемым в форме инъекций, или экстрактов, употребляемых перорально или назально. Особенно ярко целебный эффект соединения проявляется в организме людей, не знакомых с потреблением каннабиноидов. В случае передозировки ТГК или продуктами, содержащими его в высокой концентрации, проявляется в форме панической реакции и токсического психоза, который проходит самостоятельно. Вместо применения фармацевтических успокоительных, терапевтам столкнувшимся с передозировкой каннабиноидами советуется просто успокоить пациента разговором в понимающем тоне. Психоактивное воздействие ТГК модулируется соединением КБД, способным смягчать последствия возможной передозировки, в частности, уже перечисленные панические эпизоды. В этом случае, нас крайне интересует вопрос, могут ли иные каннабиноидные соединения и терпены смягчать психоактивные эффекты, вызываемые употреблением крупных доз ТГК? Найти на него ответ нам поможет изучение истории применения конопли в медицине.



Аль-Рази, персидский мудрец и учёный 10 века н.э. описал терапевтическое применение конопли в своём труде Manafi al-agdhiya wa-daf madarri-ha, где он указывает, что для снятия негативных эффектов употребления большого количества семян растения или гашиша, человеку следует пить много холодной воды, а также есть кислые фрукты. Подобную мудрость о предотвращении передозировки коноплёй фиксируют последующие медицинские справочники Ближнего Востока, в том числе авторы Ибн Сина и Ибн аль-Байтар. С индийской разновидностью конопли, известной своим психоактивным воздействием при употреблении, европейцы познакомились только в 1843 году, когда Уильям О' Шонасси? привёз растение в Британию.



В дальнейшем, другой врач с Британских островов, Роберт Кристиансон, обнаружил, что эффективным средством от симптомов интоксикации, вызванной чрезмерным потреблением конопли, является простой лимон (изображение 3А), что было продемонстрировано самим доктором, в ходе персональных экспериментов:



«На следующее утро, я проснулся со здоровым аппетитом. Несмотря на ощутимую вялость в теле, а также ощущение замедления хода времени и некоторых проблем с памятью, я не почувствовал на себе каких либо иных эффектов от употребления растения конопли. Эти остаточные симптомы полностью прошли к 2 часам дня, сразу спустя несколько минут после употребления стакана свежего лимонада».



Известные деятели литературы по обоим берегам Атлантики, на протяжении всего 19 века продолжали подтверждать эффективность цитрусовых, в качестве антидота от нежелательных эффектов марихуаны. Например, Бэйярд Тэйлор, написал о подобном свойстве лимона в 1855 году, после его визита в Сирию. Американский журналист Фитц Хью Ладлоу, подтвердил эффективность лимонного сока в 1857 году, в ходе своих собственных экспериментов с употреблением экстрактов конопли, содержащих высокий уровень активных веществ. После этого, факт эффективности цитрусовых в борьбе с конопляной интоксикацией, обнаружила писательница Мэри Уитон Калкинс, утверждавшая в 1871 году, что в Тунисе, местные жители используют лимон для ослабления побочных эффектов чрезмерного употребления гашиша.



Подобной свойство лимона и его экстрактов можно объяснить тем, что в соке растения содержится небольшое количество терпенов, модулирующих психоактивный эффект при употребления конопли. Возвращаясь к словам мисс Калкинс, следует заметить, что жители северной Африки, до сих пор пользуются лимонным соком, а также кожурой плодов растения, содержащих высокую концентрацию лимонена, для приготовления напитка, именуемого Agua Limón, применяемого для снятия эффектов конопляного опьянения.

Изображение 3
Пример известных с древности антидотов конопляной интоксикации: А) Лимон (Citrus limon ); В) Корни аира обыкновенного (Acorus calamus); С) Сосновые орехи (семейство Pinus); D) Чёрный перец (Piper nigrum)


Другим традиционным антидотом эффекту ТГК является растение Acorus calamus (изображение 3В), применяемым в традиции индийской Аюрведа медицины:
«Корень аира обыкновенного, является лучшим средством для снятия нежелательных побочных эффектов, при употреблении марихуаны.... При курении конопли с примесью щепотки перетёртого корня аира, психоактивный эффект конопли почти полностью нейтрализуется».



Данный факт подтверждается не только слухами и рассказами на просторах интернета, но и вполне реальными исследованиями, проведёнными в контролируемой среде согласно установкам протокола научного анализа. Эти работы показывают, что экстракт аира действительно снимает потерю кратковременной памяти, что является характерным эффектом ТГК интоксикации, а также улучшает концентрацию внимания у потребителей. С точки зрения фармакологии, это свойство аира объясняется наличием в его тканях Бета-асарона, вещества ингибитора ацетилхолинэстераза, обладающего 10% силы действия физостигмина. Любопытно отметить, что терпен А-пинен также выделяется учёными, в качестве потенциального ингибитора этого рецептора организма, несколько подтверждая гипотезу, утверждающую о наличии в самой конопле веществ, модулирующих эффект ТГК на организм человека. Исторические прецеденты также подтверждают эту фармакологическую функцию пинена.



В первом веке нашей эры, римский учёный Плиний Старший, написал о конопле следующие слова, в 24 томе его труда Естественная История.
«Геллотофиллисы (с латинского «листья радости», говорит о конопле) прорастают на землях Бактрии и по берегам реки Борисфен. При употребления растении в смеси с вином и миррой, на разум человека находят разные бесы и фантомы, что вызывает у того неконтролируемый смех, который можно прогнать только принятием смеси перца, мёда и сосновых орехов (изображение 3С), растворённой в пальмовом вине».



Из этих слов, загадкой для современных экспертов остаётся только рекомендация об употреблении пальмового вина, поскольку этиловый спирт не ослабляет состояние конопляной интоксикации. Как предполагают некоторые эксперты, во времена античности, вина хранились в глиняных горшках или в кожаных пузырях, в которые для их сохранения, добавлялась смола сосны или фисташкового дерева. Масла обоих растений имеет очень высокую концентрацию пинена, при этом фисташковое дерево также выделяет лимонен. В 13 веке, врач и учёный Аль-Укбари ибн Батта, также заметил, что сами фисташки имеют довольно высокую концентрацию пинена.



Также, крайне эффективным средством против конопляной передозировки является чёрный перец (изображение 3D), содержащий в себе большую дозу пинена, обеспечивающего потребителю чёткость и собранность мыслей, мирцена, имеющего седативный эффект, и кариофиллена, модулирующего эффект каннабиноидов и других терпенов.



Все перечисленные растения не были экспериментально подтверждены в качестве антидотов психоактивному действию конопли, хотя исторические данные, практические доказательства, а также догадки учёных, базирующиеся на известной информации о терпенах и фитоканнабиноидов, позволяют нам предполагать, что эти растения имеют приписанный им эффект.




Заключение и предложения о направлении дальнейшей исследовательской работы




Весь выше перечисленный материал, поддерживает концепцию целесообразного разведения и культивации растений конопли, имеющим определённый генотип, способствующий усиленному производству необходимых фитоканнабиноидов и терпенов в их тканях. Такие растения могут содержать смесь веществ, способных значительно усилить естественный терапевтический эффект ТГК и иных каннабиноидов. С точки зрения психофармакологии и дерматологии, экстракты подобных сортов конопли могут иметь очень широкое применение в современной медицине.



В сфере изучения терпенов конопли ещё имеется несколько «тёмных областей» одной из которых остаётся принцип устройства биосинтеза моно и сесквинтерпеноидов в тканях растения конопли. В отличии от некоторых других разновидностей растений, наука до сих пор не может точно сказать, как именно конопля синтезирует все эти соединения.



Помимо этого, не стоит забывать, что специфические комбинации различных активных соединений растения, равно как и применяемые в медицинской практике экстракты, ещё не достаточно изучены со стороны фармакологии. Также до конца не изучен механизм нацеливания терпенов конопли на определённые биохимические рецепторы организма, в частности те, что принадлежат центральной нервной системе организма, а также принцип их взаимодействия с ними. Возможным инструментом для изучения этого феномена, является введение в организм подопытных животных маркированных изотопов определённых веществ, с последующим отслеживанием их деятельности в организме, а также возможным вскрытием животного для углубленного изучения. На молекулярном уровне, следует изучать влияние терпенов на трансдукцию сигнала фитоканнабиноидов.



Помимо этого, науке следует обратить внимание на то, как именно влияют на работу лимбической и нервной системы организма терпены, прикрепляющиеся к рецепторам обоняния в носовой полости организма. Учитывая, что фарнезил фирофосфат является прекурсором нескольких сисквентерпеноидов, а также самым сильным из известных эндогенных раздражителей рецептора GPR92, эксперименты в симуляции, целью которых является соединение каннабиноидов и их терпенов со свободными GPCR рецепторами, могут принести довольно интересные открытия в будущем.



Новые зацепки в изучении механизма совместной работы терпенов и каннабиноидов, также может предоставить наблюдение за поведением подопытных животных, получивших инъекцию определённых экстрактов конопли. Как показали некоторые подобные работы, между некоторыми фитоканнабиноидами и терпенами может наблюдаться синергетическое действие, предающее экстракту антибактериальный эффект, при определённой концентрации веществ.



Наконец, для изучения работы конопляной синергии, можно прибегнуть к анализу с помощью магнитно резонансной томографии или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, с последующим дотошным опросом добровольцев об их ощущениях в ходе курса эксперимента. В данном тесте, участники, поделенные на отдельные группы, будут употреблять отдельные каннабиноиды или экстракты, содержащие смесь разных веществ и терпенов. Процесс потребления веществ можно будет осуществлять наиболее безопасными для организма методами, то есть, с помощью их испарения или нанесения на слизистые ткани ротовой полости. После этого, томографы смогут зафиксировать эффект конкретных экстрактов на нервную систему и головной мозг, в то время как персональные опросы помогут врачам оценить субъективное ощущение людей, после употребления определённой смеси веществ.



В том случае, если подобного рода испытания смогут дать позитивные результаты, интерес фармацевтической индустрии к производству лекарственных препаратов, на основе конопли, заметно возрастёт. На данный момент, селекционеры уже смогли вывести сорта конопли, способные производить смеси веществ, имеющие определённый фармакологический эффект, подходящий для терапии некоторых заболеваний. Подобные растения уже имеют уникальный химический состав, вроде 97% концентрации мирцена среди терпенов растения, или 77% концентрации лимонена. На данный момент уже существуют эксперты культиваторы, разводящие растения с целью получения конопли, имеющей высокую концентрацию тех или иных терпенов и фитоканнабиноидов, имеющих эффект в терапии таких недугов, как глубокая депрессия, тревожные расстройства, психологическая зависимость от наркотиков, слабоумие на почве Альцгеймера, а также ряда эпилептических и дерматологических заболеваний. Помимо этого, подобная синергия каннабиноидов и терпенов может иметь применение в качестве мощного антисептика и пестицида. Активные компоненты растения конопли могут обеспечить медицину многими эффективными и безопасными лекарствами. Дальнейшее изучение свойств этого универсального растения могут помочь нам лучше понять принцип действия его активных ингредиентов, возможно суля нам ещё множество замечательных терапевтических открытий.




Благодарность исследователям




Будучи автором этого труда, я желаю выразить свою благодарность всем добрым друзьям и коллегам, предоставившим мне поддержку и научные материалы, использованные в составлении этой работы: Дэвид Поттер, Этиен Де Мейджер, Джон Мак Партланд?, Дэвид Уатсон, Роб Кларк, Индалесио Лозано, Тамаш Биро, Хосе Крипа, Роберт Пертви, Колин Скотт, Винчензо Ди Марцо, Лучиано Де Петрочелли, Патрик Мак Говерн?, Джон Риддл и Элисальдо Карлини. Больше всего, я хочу поблагодарить за его труды, дружбу и моральную поддержку самого доктора Рафаэля Мешулама, без революционной работы которого, обсуждение медицинских свойств конопли, наверное, не было бы возможным.