КБД, он же каннабидиол, является каннабиноидным соединением, не способным вызывать состояние интоксикации при употреблении. Благодаря данному свойству, вещество широко используется в качестве терапевтического средства, однако, несмотря на отсутствие способности формировать физиологическое привыкание у организма и отсутствие значимых побочных эффектов, вещество всё же может оказать на организм определённое влияние, которое может быть контрпродуктивно в лечении некоторых недугов.
Дело в том, что КБД (как и возможно некоторые другие схожие по структуре и функции каннабиноиды), напрямую взаимодействует с ферментом под названием цитохром Р450, выделяемым в печени организма. Говоря точнее, каннабиноид в некоторой мере блокирует химическую активность данного соединения, отвечающего за усвоение организмом около 60% биоактивных веществ, встречающихся в медицинских препаратах и рекреационных, психоактивных субстанциях.
В достаточных дозировках, КБД временно блокирует работу данного фермента, в результате чего, организм гораздо медленнее метаболизирует биоактивные вещества, включая и другие каннабиноиды, вроде ТГК, отвечающего ха характерный растению конопли эффект интоксикации.
Метаболизм ТГК:
Как и другие психоактивные вещества, попадающие в организм человека, ТГК начинает оказывать на тело своё характерное влияние только после начала процесса метаболизма. В целом, процесс усвоения психоактивных соединений является довольно комплексным явлением, в котором участвует множество разных ферментов, выделяемых разными органами тела. В результате данного процесса, комплексные соединения медицинских и рекреационных препаратов распадаются на более простые химические соединения, в свою очередь вступающие в связь с определёнными группами рецепторов тела человека и производя определённые физиологические и психологические эффекты.
По факту, продукты подобного распада, или метаболиты психоактивных веществ, во многом отличаются от препаратов-прекурсоров по биохимическим свойствам. Для примера, этанол, он же алкоголь, усваивается организмом с помощью ферментов выделяемых печенью, распадается на несколько простых соединений, часть из которых отвечает за характерный эффект алкогольного опьянения, в то время, как другая половина соединений производит негативные побочные эффекты, проявляющиеся в феномене похмелья. Помимо этого, усвоение вещества приводит к формированию ацетилальдегида, скапливающегося в печени и постепенно распадающегося на уксусную кислоту, что приводит к процессам токсикоза печени, а соответственно и к чувству недомогания и тошноты, связанному с частым или хроническим употреблением спиртного.
Аналогичным образом, ТГК распадается на множество веществ-метаболитов при усвоении молекулы каннабиноида организмом. В частности, в ходе подобных процессов, сложная молекула распадается на вещество под названием 11 Гидрокси-ТГК (11-OH-THC) являющееся прямым раздражителем эндоканнабиноидных рецепторов группы СВ1. Проще говоря, в ходе усвоения телом, ТГК распадается на более простые каннабиноиды, обладающие более сильным воздействием на рецепторы тела.
В обоих случаях, за процесс усвоения и распада комплексных психоактивных соединений отвечает фермент печени, цитохром Р450. По факту, вещество оказывает на другие соединения окисляющий эффект, то есть, добавляет к их структуре молекулу кислорода, которая и приводит к распаду сложных веществ. Получающиеся в ходе распада под действием цитохрома продукты обладают заметно большей растворимостью в воде, чем вещества-прекурсоры, что и помогает тканям тела не только быстрее усваивать их, но и оперативно выводит уже отработанный продукт из организма посредством работы почек.
При всём этом, разные формы употребления психоактивных субстанций, также влияют на скорость процесса метаболизма. Для примера, ТГК усваивается быстрее, но производит менее сильный эффект при его курении. Поскольку вещество, по большей части минует печень, сразу же просачиваясь в кровь через лёгкие. Употребление каннабиноида пероральным способом, в свою очередь, направляет его в систему пищеварения, где ему потребуется некоторое время на усвоение, однако в итоге, вещество окажет более продолжительный и сильный эффект, ввиду прямого контакта с концентрированным цитохромом (говоря точнее, с подвидами соединения, именуемыми CYP2C и CYP3A цитохром-ферментами).
Помимо ТГК, цитохром также участвует в процессе метаболизма другого популярного каннабиноидного соединения, КБД, позволяя ему распадаться на простые оксидные соединения 7-OH-CBD и 6-OH-CBD. Хотя можно предположить, что по аналогии с продуктами распада ТГК, данные вещества являются прямыми раздражителями СВ1 и СВ2 рецепторов, учёные, к сожалению, пока что не проводили углубленный анализ биохимических свойств данных соединений.
Метаболизм КБД:
Как уже было отмечено ранее, КБД имеет несколько иную реакцию с цитохромом, отличая соединение не только от других психоактивных субстанций, но и от близкородственных эндогенных и фитоканнабиноидов. По сути, в процесс распада, КБД подавляет активность окисляющего фермента, благодаря своей способности блокировать работу рецепторов печени, отвечающих за синтез и активность данного соединения. Иными словами, часть метаболитов КБД входит в контакт с рецепторами печени, мешая им производить цитохром для быстрого метаболизма других психоактивных соединений в организме.
В то же время, стоит заметить, что подобная реакция с рецепторами характерная далеко не всякой дозировке вещества. Хотя медики предполагают, что подобное воздействие каннабиноида с большей вероятностью проявляется при его применении в больших дозировках, вполне возможно, что проявление и продолжительность подобного эффекта соединения также может быть связана с эффектом антуража других каннабиноидов и терпенов в составе конопли или экстракта растения.
На данный момент, учёные не могут установить минимальную дозу потребления КБД, которая исключает возможность блокирования работы цитохрома (несмотря на отмеченную закономерность с дозировкой, практические испытания демонстрируют определённое проявление данного свойства каннабиноида даже при его употреблении в микродозах). Для примера следует привести испытание препарата Sativex, являющегося изолированным экстрактом КБД из тканей технических пород конопли. Несмотря на то, что испытания проведённые производителем лекарства, фирмой GW Pharmaceuticals, продемонстрировали отсутствие влияния на активность цитохрома при использовании дозировок до 40 миллиграмм препарата включительно, последующие эксперименты, проведённые санитарной службой США отметили, что уже при использовании 25 миллиграммов вещества, оно оказывало заметное влияние на организм, в разы замедляя усвоение разных противоэпилептических препаратов.
Вполне очевидно, что способность КБД блокировать усвоение других психоактивных соединений организмом, приводит к их скоплению в тканях телах. Данная закономерность распространяется и в отношении ТГК, подтверждаясь экспериментами на животных и людях-добровольцах, продемонстрировавших продолжительное скопление каннабиноида в крови субъектов, ввиду замедления процесс их усвоения. При этом, речь идет именно о скоплении молекул ТГК в тканях тела, поскольку ввиду блокирования работы цитохрома, вещество не распадается на более психоактивные метаболиты. Скорее всего, именно благодаря данному механизму, КБД способно усиливать общий эффект и продолжительность действия ТГК.
Конечно, подобный механизм может являться и причиной ослабления эффекта ТГК, при его совместном употреблении с крупными дозировками КБД. Вполне возможно, что при значительном преобладании КБД в употребляемом продукте, вещество на достаточно долгое время подавляет процесс усвоения ТГК, тем самым как бы растягивая психоактивные эффекты соединения, сводя их восприятия организмом к минимуму.
Сходные эффекты грейпфрута и конопли:
Лестер Борнхейм, специалист по фармакологии из Университета Калифорнии, Сан-Франциско, является первым экспертом-медиком, непосредственно занявшимся углубленным изучением процессов метаболизма КБД и других каннабиноидных соединений. В 1987 году он стал первым учёным, получившим от Национального института исследования наркозависимости (NIDA) грант на изучение влияния фитоканнабиноидов на функционирование ферментов цитохрома. Как отмечает его труд на данную тему, способность подавлять активность этого ряда органических соединений, в определённой мере, присутствует и у других каннабиноидов, в частности ТГК и КБН (каннабинол), однако, несмотря на это, КБД всё равно имеет наиболее выраженную способность подавлять активность ферментов печени.
«Сам по себе, данный фермент является необычным, с точки зрения функциональности, веществом в человеческом организме. В то время, как другие ферменты производимые телом имеют вполне конкретную биологическую функцию, связанную с воздействием на определённые классы веществ или вовсе отдельные соединения, вариации цитохрома обладают универсальной функцией окисления и разложения сложных психоактивных молекул», сообщает труд доктора о необычных свойствах этой группы ферментов.
В 1999 году, доктор Борнхейм стал первым специалистом, предположившим, что употребление КБД в больших количествах, может серьёзно замедлять процесс метаболизма медикаментов и других психоактивных соединений в теле человека, о чём он поведал своим коллегам на ежегодном собрании «Международного общества исследования каннабиноидов» (ICRS). За год до этого, группа канадских учёных сделала другое важное открытие, связанное с активностью цитохрома, обнаружив, что соки грейпфрута обладают способностью подавлять активность фермента с силой, аналогичной КБД. Дальнейший анализ прояснил, что в плоде грейпфрута содержится ряд соединений, обладающих способностью подавлять активность цитохрома и связанных с ним рецепторов, главным из которых является соединение, под названием бергаптен (по воздействию на метаболизм, вещество несколько уступает эффекту, производимыми средними терапевтическими дозами КБД).
В любом случае, несмотря на то, что подобный эффект каннабиноида и бергаптена может быть крайне полезным в случаях необходимости продления эффекта других лекарственных препаратов, данный феномен может нести довольно высокую опасность для здоровья людей, ввиду возможности непреднамеренного скопления потенциально опасных в высоких дозах веществ в тканях тела. Для примера, замедление метаболизма веществ антикоагулянтов, вроде варфарина, может привести к чрезмерному скоплению данного препарата в сосудах организма, в свою очередь создавая высокий риск передозировки этим веществом, проявляющимся в кровоизлияниях. По аналогии, даже небольшие задержки метаболизма некоторых веществ, в результате употребления КБД или грейпфрута могут привести к проявлению подобных побочных эффектов и за другими лекарствами, начиная от средств для лечения простуды и проблем пищеварения, заканчивая усилением воздействия мощных опиатных лекарств.
Влияние механизма метаболизма соединений на терапию онкологических заболеваний и эпилепсии:
Другим примером потенциального проявления серьёзных негативных побочных эффектов от употребления КБД, является химиотерапия раковых заболеваний. Сам по себе, данный тип терапии рака является довольно рискованным занятием, поскольку, медики, по сути. Используют очень биологически активные токсины в попытке уничтожить больные клетки организма, при этом не задев здоровые ткани тела. Как и следует полагать, большая часть токсинов, используемых в данном типе терапии, также усваивается, деактивируется и выводится из организма благодаря действию ферментов цитохрома. Соответственно, преждевременное употребление КБД (вещество является довольно популярным средством для подавления тошноты и боли, вызываемой лечением) может привести к деактивации рецепторов регулирующих выработку фермента, в разы увеличивая скопление токсинов в организме пациента. По этой причине, без уменьшения дозировки используемых токсинов, совместное применение КБД с химиотерапией может привести к серьёзным отравлениям, в том числе и к фатальным исходам.
С другой стороны, стоит заметить, что несмотря на широкое использование КБД в среди раковых больных, мало кто из врачей или пациентов отмечал подобный эффект за используемыми конопляными лекарствами. Возможно, причина сравнительно низкого счёта несчастных случаев с дозировкой объясняется тем, что в большинстве случаев, пациенты используют в лечении не изолированные экстракты КБД, а цельные растения или их натуральные масла, содержащие другие каннабиноиды и терпены, возможно заглушающие проявление данного эффекта КБД. Также, нельзя исключать того варианта, что цельные смеси каннабиноидов оказывают усиленный цитозащитный эффект на клетки организма, в разы увеличивая их способность сопротивляться травмам, стрессам и токсинам.
Определённый риск негативного взаимодействия КБД с другими препаратами также отмечается в среде пациентов, использующих коноплю в терапии разных форм эпилепсии. В частности, наибольшим фактором риска в данной сфере конопляной медицины, является возможность скопления опасных в высоких дозировках противоэпилептических препаратов, вроде клобазама, в организмах пациентов молодого и пожилого возраста. Одно исследование, проведённое командой медиков из Госпиталя Штата Массачусетс, сообщает, что анализ крови ряда детей, употреблявших КБД экстракты совместно с другими медицинскими препаратами, продемонстрировал повышенное скопление антиконвульсивных средств, вроде клобазама и норклобазама в сосудах и тканях маленьких пациентов. Соответственно, до уменьшения используемой дозировки данных препаратов, дети ощущали серьёзное недомогание ввиду их скопления в организме из-за подавления работы цитохрома. Хотя в итоге, авторы анализа сообщают, что «КБД является крайне эффективным противоэпилептическими средством в отдельности и в комбинации с другими препаратами», они также предупреждают своих коллег, что при комбинированном лечении, следует регулярно проводить анализ крови пациента, с целью контроля уровня концентрации метаболитов фармацевтических противоэпилептиков в организме.
Помимо этого, доктор Бонни Гольдштэйн, сообщает, что экстракты с высокой концентрацией КБД по отношению к ТГК, с большей вероятностью обостряют проявление приступов эпилепсии, нежели подавляют их, вновь указывая на тот факт, что в изолированном виде, каннабиноид может быть более опасным для здоровья человека, чем в смеси с другими веществами из его натурального химического антуража.
Наконец, другая работа уже упоминавшегося доктора Борнхейма, опубликованная в 1992 году, сообщает, что КБД начинает проявлять характерный эффект блокировки активности цитохрома начиная с крайне малых дозировок, составляющих лишь долю порции вещества, пригодной для терапии симптомов эпилепсии. В целом, доктор приходит к выводу, что совместное употребление вещества в комбинации с ТГК (или его прекурсором, ТГКК (тетрагидроканнабиноловой кислотой)), в разы усиливает противоэпилептический эффект КБД, без оказания сильного влияния на функциональность ферментов метаболизма.
Запутанные свойства и взаимодействия ферментов:
Почему же замедление процесса усвоения противоэпилептических лекарств уменьшает их целебное воздействия, при этом повышая риск проявления опасных побочных эффектов? Дело в том, что в отличие от других типов препаратов, удержание которых в организме лишь продлевает и усиливает их эффект, большинство фармацевтических антиэпилептиков оказывают терапевтический эффект лишь после завершения первоначальных стадий метаболизма, благодаря которым они и распадаются на более простые соединения, обладающие необходимым эффектом.
Конечно, данный феномен имеет несколько альтернативных объяснений. Для примера, некоторые эксперты считают, что столь противоречивый эффект комбинации КБД и противоэпилептиков можно объяснить тем, что при подавлении активности цитохрома, активные вещества начинают усваиваться с помощью альтернативных механизмов метаболизма, которые, в свою очередь, расщепляют молекулы лекарства на несколько иные и более опасные для организма простые соединения.
Наконец, детали взаимодействия КБД с ферментами вновь были поставлены под вопрос в 2015 году, когда на ежегодной конференции ICRS, доктор Казухиро Ватанабе предоставил своим коллегам убедительные доказательства того, что в определённых дозах, изолированный КБД может стимулировать выделение и работу цитохромных соединений, а не подавлять их. Конечно, доктор сделал оговорку, отметив, что подобный эффект проявляется лишь при конкретных дозировках вещества и в отношении определённых категорий препаратов.
В любом случае, учитывая тот фактор, что медики лишь относительно недавно занялись углубленным изучением взаимодействия каннабиноидов с другими веществами в организме человека, нельзя с абсолютной уверенностью утверждать, насколько сильно КБД может подавлять, или напротив, стимулировать работу цитохрома Р450 и связанных с ним рецепторов. Тем не менее, судя по имеющемуся опыту, следует принимать определённые меры предосторожности, вроде уменьшения используемой совместно с КБД лекарств, во избежание возможных побочных эффектов. В остальном же, остаётся надеется, что уже в скором времени, наука сможет прояснить столь необычный эффект данного каннабиноида на естественные процессы метаболизма тела.
источник
