Альтернативные каннабиноидные соединения, обладающие терапевтическим потенциалом
С 1995 года, Международное Сообщество Изучения Каннабинодов или ICRS, является главным научным объединением, занимающимся изучением терапевтического применения данного класса соединений. Название организации содержит в себе отсылку к эндоканнабиноидной системе тела человека, которую в 1992 году открыл известный израильский биолог, Рауль Мешулам. Как отметил в 1998 году фармаколог и член сообщества, Дэйл Датч, «Мы решили посвятить организацию изучению свойств каннабиноидных соединений, чтобы несколько отделить общество от ассоциаций с криминализованной марихуаной».
Начиная с 2014 года, совет директоров сообщества принял решение о возобновлении работы непосредственно над изучением терапевтических свойств растения конопли, которое начало активно становится легальным для терапевтического применения в США, Канаде и других странах Запада. По случаю возобновления работы с коноплёй, доктор Итан Руссо, признанный специалист в сфере изучения терапевтических свойств марихуаны, тогда исполнявший должность председателя совета директоров организации, пригласил на ежегодное собрание ICRS итальянского химика, Джованни Аппендино, для обсуждения темы использования экзогенных каннабиноидов растительного происхождения в терапевтических целях.
Аппендино, являющийся профессором органической химии при Университете Восточного Пьедмонта, начал своё выступление с истории о своём родном городке, Карманьолы, известном в Италии производством технической конопли высокого качества. «Можно сказать, что я знаком с коноплёй и каннабиноидами с самого детства», заявил учёный. «Я до сих пор помню, какие ароматы наполняли нашу ферму, когда дедушка собирал свежий урожай конопли. Осенью, подобный аромат свежескошенной травы стоял над всей Карманьолой».
В 2002 году, доктор Аппендино стал одним из авторов работы, под названием «Арахидонилглицериловый эфир – мнимый каннабиноид», над которой также работали Винчензо ДиМарцо? и Рауль Мешулам. «Мы занимались изучением вариации соединений, идентичных активным веществам конопли, встречающихся в других видах растений», отмечает профессор. «Помимо изучения свойств каннабиноидов в составе конопли, начиная с известных ТГК и КБД, и включая менее изученные соединения, вроде КБХ (каннабихромена) и КБГ (каннабигерола, являющегося прекурсором других упомянутых веществ), мы также обратили внимание на наличие терапевтического потенциала за молекулами других растений, которые имеют схожую с каннабинодами химическую структуру. Подобные вещества мы и прозвали «мнимыми каннабиноидами».
Подобные вещества, будь то они мене известными каннабиноидами или соединениями в других растениях, также могут взаимодействовать с СВ1 и СВ2 рецепторами эндоканнабиноидной системы тела человека. Соответственно, они вполне могут использоваться в терапевтических целях, в качестве альтернативы более психоактивному ТГК.
Как утверждает доктор Аппендино, в течение десятилетия работы с технической коноплёй, он изучил более 200 разновидностей растения, выделив некоторые редкие группы каннабиноидных соединений, которые присутствуют в заметных концентрациях далеко не в каждой популяции конопли.
В ходе лекции, доктор обратил внимание на ряд подобных соединений, в частности на каннипрен, каннафлавины, эфирные соединения в составе конопли, а также на комплексные соединения КБГ, каждое из которых можно выделить из тканей технической конопли.
Однако, в достаточно высоких концентрациях, вышеперечисленные соединения встречаются далеко не каждой вариации конопли. Для примера, Аппендино выделил одну породу технической конопли, содержащую 2% концентрацию канниприна, соединения, которое по его словам является «конопляным вариантом ресвератрола», соединения антиоксиданта, содержащегося в больших концентрациях в красных породах винограда.
Под комплексными соединениями КБГ, доктор выделяет органические соединения, являющиеся пренилированными версиями молекулы каннабигерола. По сути, данная молекула является каннабигеролом, с встроенной гидрофобной частицей, что позволяет соединению проще взаимодействовать с клеточными мембранами и рецепторами на липидной основе. Как полагает Аппендино, вполне возможно, что в некоторых редких породах конопли, может содержаться и пренилированная версия ТГК, то есть, более сильная и продолжительная по своему воздействию форма данного каннабиноида.
Каннабиноиды в других видах растений:
Как отмечает доктор Аппендино, некоторые каннабиноиды встречаются в крупных концентрациях в породах растений не связанных с коноплёй. Определённые же виды фитоканнабиноидов вовсе встречаются лишь в подобных экзотических растениях, но не конопле. Для примера, доктор привёл цмин, некоторые породы которого, произрастающие в изолированных регионах Южной Африки, содержат высокую концентрацию КБГ и КБГК (каннабигероловой кислоты) в своих цветах.
В изучении данного растения команда Аппендино столкнулась с массой трудностей, ввиду множества барьеров экологического законодательства ЮАР в отношении экспорта местной флоры и фауны. Хотя данные законы были призваны защитить экзотическую природу страны от «био-пиратства» крупными корпорациями, в итоге они также мешают международным группам учёных работать над изучением местных видов животных и растений. Как утверждает доктор, после двух лет переговоров, его команде, наконец-то, удалось заполучить небольшой флакон с экстрактом растения. Однако, власти ЮАР всё же отказались выдать учёным семена растения для их культивации в лабораторных условиях.
В любом случае, используя полученный материал, Аппендино удалось установить, что цмин и другие растения, синтезирующие каннабиноиды, но не относящиеся к семейству коноплёвых, производят данные вещества благодаря совершенно иным биологическим механизмам, что может объяснить, почему некоторые редкие каннабиноиды вовсе не встречаются в конопле. «В случае цмина, мы обнаружили, что процесс синтеза КБГ начинается с разложения ароматических кислот», отмечает Аппендино. Подобные «цминовые каннабиноиды», как прозвал их доктор, позже были обнаружены и в других далёких от конопли растениях, вроде печёночных мхов. По его словам, благодаря содержанию подобных каннабиноидов, мхи использовались некоторыми народами в качестве средства для терапии проблем пищеварения и болей в печени, служа своеобразным аналогом конопли.
Помимо этого, доктор отмечает, что в традиции некоторых народов Южной Африки также остались истории о том, что целебный мох можно было использовать для достижения изменённого состояния сознания, указывая на ещё одно сходство между эффектами активных веществ в составе конопли и другими фитоканнабиноидами.
Бета-Кариофиллен:
Конечно, в ходе лекции, доктор Аппендино также затронул тему терапевтического эффекта разных терпенов и флавоноидов, которые зачастую употребляются пациентами совместно с каннабиноидами, при курении цельных шишек растения или их экстрактов. Собственно, данные соединения придают растениям характерные для них ароматы и вкусы. Разные концентрации флавоноидов и терпенов присутствую в каждом растении, в значительной мере дополняя физиологические эффекты, связанные с их употреблением.
В природе, терпены являются важными биомаркерами, позволяющими растениями активно взаимодействовать с представителями животного мира, расположенными к тонкому распознанию ароматов и ферментов. К примеру, некоторые терпены позволяют растениям приманивать насекомых для распространения пыльцы. Другие же напротив, придают растению неприятный запах или вкус, чтобы защитить его ткани от поедания травоядными животными. Некоторые соединения вовсе могут быть токсичными для вредителей, которые решили полакомиться растением.
В любом случае, доктор в особенности выделил заметный терапевтический эффект одного подобного соединения, называемого бета-кариофиленном. Оно встречается в высоких концентрациях в чёрном перце, эхинацее, некоторых видах овощей и, конечно же, в определённых разновидностях конопли. В плане описания, данное соединение придаёт растению характерный перцу острый привкус. С биологической точки зрения, бета-кариофиллен служит средством химической защиты растения от вредителей.
Терпены синтезируются в растениях из изопропенных соединений с пятью молекулами углерода, способных формировать ряд монотерпенных соединений, вроде лимонена, пинена, линалола и других ароматических молекул. Более сложные изопропеновые соединения способны распадаться на более сложные по химической структуры сескветирпены с дополнительными изопропеновыми кольцами, к которым и можно отнести соединения вроде бета-кариофилена.
Монотерпены являются более летучими соединениями чем сесквитерпены, поэтому данные соединения быстрее испаряются из тканей конопли после её просушивания. Соответственно, более комплексные соединения, вроде бета-кариофилена, гораздо дольше остаются в тканях растения, чем лимонен, пинен или иные монотерпены.
По словам профессора, Zea luxurians, древний полудикий предок современной кукурузы, который в своё время культивировали народы Майя, содержала высокую концентрацию бета-кариофилена, до того, как генетическая структура растения была изменена годами искусственной селекции, в пользу повышенного содержания сахарных соединений. Таким образом, в пользу повышения энергетической ценности кукурузы, фермеры пожертвовали способностью данной культуры синтезировать высокие концентрации этого соединения.
После этого профессор вспомнил, что ещё в 2007 году, его коллега, Юрг Гертш, уже сообщал обществу ICRS о том, что бета-кариофиллен является терепеном, способным напрямую взаимодействовать с СВ2 рецепторами тела даже в отсутствие сопутствующего каннабиноида. Таким образом, ароматическое соединение способно напрямую влиять на процессы саморегулирования иммунной системы человеческого организма.
Хотя фармацевтические компании обратили внимание на столь любопытную находку, они до сих пор не выпустили бета-кариофилен в качестве отдельного препарата имунномодулятора. «Вполне возможно, что помимо конопли, ни одно другое растение не способно вырабатывать соединение в количествах, допускающих его коммерческую эксплуатацию», полагает профессор.
«Забавно, что затратив миллионы долларов на создание и изучение искусственных раздражителей СВ2, фармацевтическим гигантам не удалось найти более эффективной альтернативы каннабиноидам и бета-кариофиллену, которые довольно трудно массово синтезировать из химических прекурсоров», отмечает Аппендино.
По словам доктора, бета-кариофилен идеально подходит для активации СВ2 рецепторов, являясь даже более эффективным активатором данных соединений, чем связанные каннабиноиды, вроде КБД и ТГК. Иными словами, вполне возможно, что именно бета-кариофилен помогает организму с усвоением каннабиноидов, а не просто является веществом в их химическом антураже.
Само по себе, вещество имеет заметный анальгетический эффект, а также способность улучшать пищеварение и облегчать воспаление мягких тканей тела. «Можно предположить, что по факту, бета-кариофилен является древним нейромодулятором, которым обладали далёкие простейшие предки современных форм жизни, до её разделения на мир животных и растений», предполагает Аппендино.
Каннабиноидные соединения в расширенном понимании (EDC)
Предполагая наличие некой эволюционной связи между разными активными биологическими соединениями, доктор Аппендино предложил своим коллегам выделять функциональные и структурные аналоги известных каннабиноидных соединений, существующие вне тканей растения конопли, «Каннабиноидными соединениями в расширенном понимании данного термина».
Иными словами, в данную категорию можно внести любые органические соединения способные взаимодействовать с рецепторами СВ1 и СВ2 группы, а также GPR55 рецептором, фактором транскрипции в митохондриях организма, способный активировать или подавлять проявление определённых генов. Также, подобные соединения могут взаимодействовать с так называемыми «Трип» (TRP) рецепторами, отвечающими за активность и пропускную способность ионных каналов мембран клеток организма, которые обычно возбуждаются при взаимодействии с КБД, КБГ и некоторыми другими фитоканнабиноидами.
Данные умозаключения профессора уже были взяты на заметку другими учёными, которые успели представить свои разработки на основе теории использования альтернативных каннабиноидов. Для примера, испанская VivaCell?, опиралась на эту теорию в разработке инновационного экспериментального препарата для терапии рассеянного склероза и болезни Альцгеймера, под названием VCE-003. По сути. Препарат является комплексным каннабиноидным соединением, а именно, молекулой КБГ, искусственно дополненной гидрохинонным соединением. Благодаря данному дополнению, VCE-003 является более мощным функциональным аналогом простой молекулы КБГ, оказывая более сильное и продолжительное воздействие на PPAR рецепторы организма, улучшающие генетическую экспрессию и метаболические функции клеток тела.
Хотя подобные соединения могут стать дорогими запатентованными лекарствами, ввиду своей полусинтетической природы, следует отметить, в аналогичных целях, вполне могут использоваться и полностью натуральные аналоги каннабиноидов, возможно существующие в составе ещё не изученных пород разнообразных растений, начиная от мхов, заканчивая водорослями.
источник
